Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

Пенькова Евгения Викторовна

НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ВЕНОЗНОЙ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ АНГИОДИСТОНИЕЙ НА ФОНЕ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

       

14.01.21 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Барнаул Ц 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Алтайский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:  доктор медицинских наук, профессор

Котовщикова Елена Федоровна

Официальные оппоненты:  доктор медицинских наук, профессор

Фёдоров Анатолий Васильевич

доктор медицинских наук, профессор

Костюченко Геннадий Иванович

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Новосибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится л__ _______ 2012 г. в ___ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.002.01 при ГБОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (656038, г. Барнаул, пр-т Ленина, 40).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126).

Автореферат разослан л_________________2012 г.

Учёный секретарь совета по защите

докторских и кандидатских диссертаций,

доктор медицинских наук, профессор Е.И. Буевич

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Большое внимание к проблеме дисплазии соединительной ткани (ДСТ) связано с широкой распространенностью отдельных её проявлений в популяции: от 26 до 80% по данным разных авторов (Т.И. Кадурина, В.М. Горбунова, 2006; Г.И. Нечаева, И.А. Викторова, 2007; А.Г. Беленький, 2008; R. Grahame, 2000). Выявлено, что нарастание всех признаков приходится на возраст от 11 до 14 лет и этот период принято называть критическим для проявлений ДСТ. В 16-17 лет зафиксировано максимальное выявление признаков ДСТ по сравнению с возрастом 7-8 лет (И.А. Викторова, 2004). Так, по данным экспертов ВОЗ распространенность вертебральных деформаций у детей составляет 5-9%, в то время как у взрослого населения достигает 40-80% (Г.Б. Долгих, 2009).

Прогрессирование диспластикозависимых изменений способствует возникновению выраженных функциональных нарушений внутренних органов влияющих на трудоспособность больного и прогноз жизни (Э.В. Земцовский, 2007). Особое место среди таких нарушений занимает церебральная сосудистая патология, которая широко распространена как среди взрослого населения, так и в детском возрасте. Высокий уровень заболеваемости, инвалидизации и смертности при цереброваскулярных заболеваниях, особенно в молодом возрасте, определяет актуальность данной проблемы (Е.И. Гусев и др., 2003; Г.А. Суханова и др., 2003-2004; Н.М. Бабадаева, 2005; Г.Б. Долгих, 2009).

Среди клинических проявлений ДСТ давно подмечены симптомы, обусловленные нарушениями в разных звеньях гемостаза, что является частым и закономерным явлением, и нередко сопровождается развитием опасных геморрагических и тромбоэмболических проявлений (З.С. Баркаган и др., 1983-2004; Г.А. Суханова и др., 1992-2004; А.В. Чупрова и др., 2002-2007; В.Г. Стуров и др., 2003-2008; В.В. Долгов, П.В. Свирин, 2005; V.G. Sturov et al., 2004-2006; T.P. Suhneva, V.G. Sturov, 2005).

Так, в патогенезе кровоточивости, ряд авторов указывают на связь ДСТ с тромбоцитопатиями, дефицитом фактора Виллебранда и  коагуляционными нарушениями (З.С. Баркаган, 1985-2001; Г.А. Суханова, 1992-2004; А.В. Гусак, 2003; В.Г. Стуров и др., 2003-2008; С.К. Дубов, 2004; Н.Н. Гладких, А.В. Ягода, 2007; L.M. Benneker, P.F. Heini, S.E. Anderson, 2005). В литературе наиболее освещена кровоточивость при отдельных проявлениях ДСТ - пролабировании створок клапанов сердца, сколиозе позвоночника, гипермобильности суставов, нефроптозе (Г.А. Суханова и др., 1992-2004; З.С. Баркаган и др., 1994; Р.Г. Захарин, 2004; А.В. Ягода, М.В. Карслиева, Н.Н. Гладких, 2005). Данные о нарушении в системе свертывания крови у пациентов с венозной дисфункцией церебральных сосудов на фоне дисплазии краниовертебрального перехода и заключенных в него структур недостаточно отражены  в литературе.

Имеются отдельные работы о наличии тромбоэмболических состояний и ишемий органов у лиц с врожденными аномалиями сосудов (патологическая извитость, гипоплазии, стенозы и аневризмы) (Н.Г. Хорев и др., 2004; В.П. Куликов и др., 2004, 2007; Ю.В. Смирнова и др., 2006-2007; S.A. Abdalla et al., 2003; E. Ballotta et al., 2005). Многие авторы связывают этот феномен с патологией сосудистой стенки и снижением её тромборезистентности (Г.А. Суханова и др., 2003; А.В. Чупрова и др., 2007; T. Adachi et al., 2001). Ряд авторов последних лет указывает на связь тромбоэмболических состояний с резистентностью фактора Vа к активированному протеину С (Лейденовская мутация), гипергомоцистеинемией и дефицитом физиологических антикоагулянтов в развитии ишемических инсультов в молодом возрасте  (З.С. Баркаган, Г.И. Костюченко, Е.Ф. Котовщикова, 2002; С.И. Капустин, 2003-2007; Э.Г. Тадтаева, 2007; Д.Ч. Ширеторова и др., 2009; А. Verdu et al., 2001; E. Verstman et al., 2002).

Реже, в патогенезе тромбоэмболических состояний, уделяется внимание таким проявлениям ДСТ как дисплазии краниовертебральной области (КВО). Пациенты с данной патологией потенциально входят в группу риска по нарушению мозгового кровообращения (Н.В. Верещагин, 2001-2003; Г.М. Кульниязова, 2006; О.Н. Куприянова и др., 2007; И.Т. Батрашин, Ф.Р. Батрашина, 2007; Г.Б. Долгих, 2009; M. Bruneau et al., 2006). Поэтому, выяснение закономерности тромбоэмболического синдрома и нарушений системы гемостаза у пациентов с церебровенозными заболеваниями на фоне дисплазии КВО, создающей предпосылки для развития церебральных дисциркуляций, определяет клинический интерес к данной патологии.

В последнее время большое внимание в развитии тромбоэмболического синдрома стали уделять генной патологии в связи с ее широкой распространенностью, успехами в области генной инженерии, а также недостаточным количеством исследований, направленных на установление связей между особенностями клинического течения тромботического процесса и наличием определенных маркеров в генотипе пациента. Среди многообразия генных и хромосомных дефектов первое место занимает дисплазия соединительной ткани - большая гетерогенная группа наследственной патологии. Таким образом, выявление генетических полиморфизмов, способствующих нарушению гемостаза, изучение распространенности уже известных и потенциальных факторов риска тромбозов (С.И. Капустин, 2003-2007; Э.Г. Тадтаева, 2007; Н.М. Воробьева и др., 2011; A.N. Nicolaides et al., 2005; R. Gohil, G. Peck, P. Sharma, 2009), позволит нам объяснить тромбоэмболии у больных молодого возраста с ДСТ.

В повседневной практике сочетание выявленных генетических полиморфизмов и нарушений гемостаза имеет не только теоретическое, но и практическое значение в связи с выяснением причин тромботических и геморрагических проявлений при венозной церебральной ангиодистонии на фоне ДСТ. В данной работе определены методы ранней и относительно быстрой скрининговой диагностики этих состояний, что может способствовать предупреждению развития возможных геморрагических и тромбоэмболических осложнений. Всё это предопределяет важность работы как в научном, так и в прикладном аспектах. Актуальность рассматриваемых направлений исследования определила выбор темы диссертации и позволила сформулировать цель и задачи.

Цель исследования: уточнить частоту и характер нарушений гемостаза, риск развития геморрагических или тромботических осложнений у больных с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ.

Задачи исследования:

1. Установить частоту венозных церебральных дисциркуляций у больных с ДСТ;

2. Выявить фенотипические и висцеральные признаки дисплазии соединительной ткани, установить их частоту у больных с венозной церебральной ангиодистонией;

3. Оценить тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз у больных с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ;

4. Установить частоту полиморфизмов генов FII, FV, PAI-1, MTHFR и FVII, оценить их роль в геморрагических и тромботических осложнениях у пациентов с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ;

5. Разработать алгоритм диагностики возможных геморрагических и тромботических осложнений у больных с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ.

Научная новизна исследования:

Нами установлено, что у всех больных с венозной церебральной ангиодистонией (64,3%) имеется от 3 до 10 сочетаний различных фенотипических признаков недифференцированных ДСТ. Установлено, что факторами риска развития венозной церебральной ангиодистонии при ДСТ являются дисплазии КВО и церебральных сосудов.

Определены однотипные нарушения тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза встречающиеся как у больных с венозной церебральной ангиодистонией, так и без таковой на фоне ДСТ.

Впервые установлены сочетания клинико-лабораторных вариантов (ГМД, ТМД и без таковых) ДСТ с полиморфизмами генов системы свертывания крови и фолатного цикла, преимущественно в межгенных комбинациях (с тромбогенными маркерами - FII G20210А, FV Leiden G1691А, PAI-1 -675 4G/5G, MTHFR C677T и защитным фактором в развитии тромбозов - FVII G10976A). У больных с венозной церебральной ангиодистонией ГМД преимущественно сочетались с мутациями в генах MTHFR, PAI-1 и FVII, ТМД - с MTHFR и PAI-1.

При исследовании полиморфизмов генов системы свертывания крови (FII, FV, PAI-1 и FVII) и фолатного цикла (MTHFR) у пациентов с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ выявлено достоверное преобладание отдельных генотипов по сравнению со здоровыми людьми контрольной группы. У больных с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией достоверно преобладали генотипы G/A гена FII, G/A гена FV Leiden, 4G/4G гена PAI-1, С/Т гена MTHFR, и G/A гена FVII, в то время как у больных с ДСТ без таковой - генотип 4G/5G гена PAI-1 и С/Т гена MTHFR. При сравнительном анализе генетических полиморфизмов у больных с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой на фоне ДСТ, в первой достоверно преобладали генотипы G/A гена FII и G/A гена FV Leiden, во второй - генотип 4G/5G гена PAI-1.

В частности определена многофакторная природа предрасположенности риска возможных тромбоэмболических и геморрагических осложнений у больных с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ.

Практическая значимость работы. В результате проведенного исследования разработан алгоритм обследования больных с клинико-лабораторными вариантами (ГМД и ТМД) ДСТ с проявлениями венозной церебральной ангиодистонии. Результаты исследования позволят улучшить диагностику возможных геморрагических и тромботических осложнений у данной категории больных. Выявление нарушений в разных звеньях гемостаза, полиморфизмов генов системы свертывания крови (FII, FV, PAI-1 и FVII) и фолатного цикла (MTHFR) у больных с венозной церебральной ангиодистонией позволит объяснить случаи тромбоэмболий и кровоточивости у больных молодого возраста с ДСТ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У всех больных с венозной церебральной ангиодистонией (64,3%) на фоне ДСТ выявлены дисплазии краниовертебральной области, у 37,3% - церебральных сосудов.

2. У больных с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой на фоне ДСТ диагностированы однотипные нарушения гемостаза, в частности ГМД (76,5% и 68,2%) (тромбоцитопатии, дефицит фактора Виллебранда, патология коагуляционного гемостаза, комбинированные нарушения) и ТМД  (11,7% и 12,9%) (гиперагрегационный синдром, гипергомоцистеинемия, резистентность фактора Vа к АПС, комбинированные формы тромбофилических состояний).

3. Сравнительный анализ нарушений в разных звеньях гемостаза между группами больных с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой на фоне ДСТ достоверных различий не выявил, что указывает на непосредственную связь нарушений в разных звеньях гемостаза с ДСТ независимо от ее проявлений.

4. У больных с дисплазиями КВО и церебральных сосудов, потенциально входящих в группу риска по нарушениям мозгового кровообращения, наряду с нарушениями в разных звеньях гемостаза, имеются полиморфизмы генов системы свертывания крови (FII, FV, PAI-1 и FVII) и фолатного цикла (MTHFR) (86,9%), в том числе в ассоциациях с одним и более тромбогенными маркерами (72,2%).

5. Результаты настоящего исследования говорят о необходимости проведения не только общепринятых методов исследования тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, но и изучение генетических полиморфизмов у больных ДСТ с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой, что способствует ранней и относительно быстрой скрининговой диагностики возможных геморрагических и тромбоэмболических осложнений.

Апробация и внедрение в практику результатов работы. Материалы диссертации представлены на ежегодной конференции Молодежь-Барнаул (2009), конференции, посвященной Дню Науки в АГМУ (2010; 2011; 2012). Результаты исследования внедрены в практику центра по диагностике и лечению нарушений гемостаза при ЦНИЛ ГБОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России, Детской неврологической городской больницы №5, Алтайского краевого врачебно-физкультурного диспансера. Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедрах пропедевтики внутренних болезней им. проф. З.С. Баркагана, лечебной физкультуры и спортивной медицины ГБОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России.

Работа выполнена по основному плану НИР на кафедре пропедевтики внутренних болезней им. проф. З.С. Баркагана (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Е.И. Буевич) ГБОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет (ректор университета - д.м.н., профессор В.М. Брюханов). Работа прошла экспертизу этического комитета, имеется информированное согласие пациентов.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 1 работа в приложении журнала и 2 в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, остальные в научно-практических журналах, материалах конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста, иллюстрирована 58 таблицами и 2 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Библиографический указатель включает 290 источников, из них 185 отечественных и 105 зарубежных авторов.

Содержание работы

Материалы и методы исследования        

Объектом исследования послужила группа из 238 больных с цефалгическим синдромом при ДСТ в возрасте от 12 до 30 лет.

Обследованные пациенты находились с 2009 по 2011 гг. на стационарном или амбулаторном лечении в Детской неврологической городской больнице №5 и/или Алтайском краевом врачебно-физкультурном диспансере г. Барнаула. Предварительно диагноз был установлен неврологом в одном из учреждений г. Барнаула после детального клинического и лабораторного обследования. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза и консультация гематолога проводилась в центре по диагностике и лечению нарушений гемостаза при ЦНИЛ ГБОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России.

       

Рис. 1. Дизайн исследования

1. Методы исследования

С целью выявления признаков ДСТ все больные подвергались тщательному клиническому, лабораторному и инструментальному обследованию с использованием ЭКГ, ЭХОКГ, дуплексного сканирования брахеоцефальных сосудов, эхо- и реоэнцефалографии, абдоминального УЗИ, включая сосуды брюшной полости и нижних конечностей (по показаниям), по показаниям проводились рентгенологические методы исследования, спирография, консультации узких специалистов.

абораторные методы включали исследование коагуляционного гемостаза с определением следующих параметров: активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) по Caen et al. (1968) с использованием наборов реагентов фирмы Siemens (Германия); протромбиновое время (ПВ) по Quick (1935) с тромбопластином, стандартизированным по международному индексу чувствительности (МИЧ 1,1) (лSiemens, Германия); тромбиновое время (ТВ) по Biggs, Macfarlane (1962) (лSiemens, Германия); эхитоксовый и анцистродоновый тесты по Л.П. Цывкиной (1977); уровень растворимого фибрина в плазме (РФМК) по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту (1987) (Технология-Стандарт, Россия); концентрация фибриногена в плазме по Clauss (1957) (лSiemens, Германия). Для идентификации тромбофилий использовались методы определения активности антитромбина III (АТ-III) по Abildgaard (1970) (лSiemens, Германия); скрининга нарушений в системе протеина С (лSiemens, Германия), на коагулометре CD 4 фирмы DiaMed AG (Швейцария); уровеня гомоцистеина (ГЦ) в сыворотке крови иммуноферментным методом с помощью диагностических наборов фирмы AXIS (Норвегия). Исследования тромбоцитарного гемостаза включали подсчет количества тромбоцитов на счетчиках форменных элементов крови Micros 60, ADVIA 60, MEK-7222K (Китай); определение время кровоточивости по Айви; определение функции тромбоцитов на агрегометрах CHRONO-LOG-490 (США), Биола ЛА-230 (Россия) под действием индукторов агрегации (АДФ, адреналина, коллагена, ристомицина) фирмы Siemens (Германия); определение активности фактора Виллебранда в плазме (лSiemens, Германия); определение антигена фактора Виллебранда в плазме (лELISA, Австрия).

Для исследования полиморфизмов генов системы свертывания крови и фолатного цикла использовался метод аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим гидролизом ампликонов соответствующей рестриктирующей эндонуклеазой. При проведении ПЦР использовались индивидуально для каждого полиморфизма комплекты реагентов ДНК-экспресс-кровь производства фирмы Литех (Россия).

2. Клиническая характеристика обследованных групп больных

В ходе комплексного клинико-лабораторного и инструментального исследования выделены две основные группы исследуемых: 153 пациента (79 мужчин и 74 женщины) с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией, 85 пациентов (44 мужчин и 41 женщины) с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии. Группу контроля составили 46 здоровых людей (25 мужчин и 21 женщина), без признаков ДСТ, цефалгического синдрома, венозной церебральной ангиодистонии, геморрагических и тромбоэмболических проявлений, а также не имеющие указаний на отягощенный наследственный анамнез по кровоточивости и тромбозам, в возрасте от 12 до 27 лет. Средний возраст группы контроля составил 18,71,0 лет. Таким образом, группы обследованных составили лица молодого возраста, которые были сопоставимы по полу и возрасту.

При обследовании больных были выявлены различные признаки ДСТ, диагноз которой устанавливалась на основании обнаружения трех и более внешних фенотипических признаков. Признаки ДСТ были распределенных в 18 обособленных синдромах, выделенных по преимущественному характеру диспластических проявлений, согласно классификации предложенной профессорами Омской государственной медицинской академии В.М. Яковлевым и Г.И. Нечаевой (1990г.) и утвержденной на ежегодном Всероссийском съезде в г. Омске (1995г.). Данные распределения синдромов ДСТ представлены в таблице 1.

Таблица 1  Распределение синдромов ДСТ в исследуемых группах

Синдромы ДСТ	Число больных ДСТ (n=238)				Р1-2
	Больные с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией (n=153) 1		Больные с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии (n=85) 2
	Кол-во больных	%	Кол-во больных	%
1. Торакодиафрагмальный	75	49,0	57	67,1	<0,01
2. Вертеброгенный	153	100,0	16	18,8	<0,002
3. Гипермобильность суставов	67	43,8	35	41,2	>0,5
4. Неврологические нарушения	153	100,0	85	100,0	>0,2
5. Нарушение психической сферы	29	19,0	22	25,9	>0,2
6. Косметический	79	51,6	42	49,4	>0,5
7. Астенический	136	88,9	68	80,0	>0,05
8. Сосудистый	57	37,3	5	5,9	<0,002
9. Висцеральный	69	45,1	32	37,6	>0,2
10. Клапанный	48	31,4	24	28,2	>0,5
11. Патология зрения	49	32,0	32	37,6	>0,2
12. Иммунологические нарушения	17	11,1	9	10,6	>0,5
13. Патология стопы	31	20,3	13	15,3	>0,3
14. Аритмический	19	12,4	8	9,4	>0,5

Продолжение таблицы 1

15.Метаболическая кардиомиопатия	6	4,0	7	8,2	>0,2
16. Изменение АД	7	4,6	2	2,3	>0,2
17. Бронхолегочный	11	7,2	2	2,3	>0,05
18.Геморрагический/тромботический	110/4	71,9/2,6	56/2	65,9/2,3	>0,3

При сравнительной оценке признаков ДСТ с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой выявлено достоверное преобладание (Р1-2<0,05) синдромов вертеброгенного, торакодиафрагмального и сосудистого в первой группе больных. Частота встречаемости других синдромов, в выделенных группах, была без достоверных различий (Р1-2>0,05).

Ведущим проявлением ДСТ в исследуемых группах больных была конституционная, генетически обусловленная вегетососудистая дистония. Наряду с этим, у больных с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией часто присутствовали жалобы на головные боли, постоянное чувство тяжести в голове, возникающие и увеличивающиеся после сна или длительного вынужденного положения шеи, провоцировались поворотами головы в стороны и сопровождались головокружением. При рентгенологическом исследовании шейного отдела позвоночника у всех больных с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией был диагностирован вертеброгенный синдром, представленный нестабильностью шейно-двигательного сегмента - у 75,8%, аномалией Киммерли - у 22,9%, раширением щели сустава Крювелье более 4 мм - у 17,0%, спондилолистезом - у 5,9%, синостозом С2-С3 - у 4,6%, ювенильным остеохондрозом шейного отдела позвоночника - у 4,0%. По результатам реоэнцефалографии и ультразвуковой доплерографии экстра- и интракраниальных сосудов, выполненных на доплеровском комплексе Ангиодин-2К фирмы БИОСС (Россия) с УЗ зондами 2 МГц и ультразвуковом сканере VIVID 3 (Израиль) с УЗ датчиком: линейным 5-10 МГц, конвексным 2,5-3,5 МГц, с проведением функциональных проб (поворот головы вправо и влево), были выявлены признаки неблагоприятного вертеброгенного воздействия на кровоток с изменением тонуса церебральных сосудов, венозной дисфункции в вертебробазилярном бассейне и вертебробазилярной недостаточности.

У обследованных больных с ДСТ  были выявлены от 3 до 10 сочетаний различных клинических признаков недифференцированных ДСТ, которые были распределены по трем фенотипам (Т.И. Кадурина, 2000) (рис. 2).

 

Рис. 2. Распределение больных по формам несиндромальной ДСТ

Среди пациентов с ДСТ были выявлены клинические проявления геморрагического и тромботического синдромов разной локализации и степени выраженности. Частота геморрагических проявлений у больных с ДСТ представлена в таблице 2.

Таблица 2  Частота различных геморрагических проявлений у больных с ДСТ

Геморрагические проявления	Больные с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией (n=110)		Больные с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии (n=56)
	Кол-во больных	%	Кол-во больных	%
Носовые кровотечения Синячковость Полименоррея Маточное кровотечение Десневые кровотечения Кровотечения при порезах После экскреции зубов Гематомы Гематурия Кровоизлияния в конъюнктиву Кровоизлияния в сетчатку	71 30 16 0 31 22 17 5 1 1 1	64,5 27,3 14,5 0 28,2 20,0 15,5 4,5 1,0 1,0 1,0	41 13 9 1 17 17 8 3 0 0 1	73,2 23,2 16,1 1,8 30,4 30,4 14,3 54 0 0 1,8

У 67 больных (61,0%) с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией и у 40 (71,4%) с ДСТ без таковой наблюдались геморрагии от 2 до 4 локализаций, что указывает на системность нарушений гемостаза у больных с геморрагическим синдромом. Наряду с геморрагическими проявлениями, 4 больных (2,6%) с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией перенесли (в анамнезе) тромбоэмболии одной локализации в виде ишемических инсультов, подтвержденных КТ или МРТ головного мозга. Среди больных с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии 2 (2,3%) перенесли (в анамнезе) тромбозы вен конечностей, подтвержденные ультразвуковой доплерографией.

3. Статистическая обработка данных исследования

Статистическая обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере с помощью стандартного пакета статистических программ Microsoft Excel 2003 и Statistica 6.0. Проверка на нормальность распределения в выборках проводилась с использованием критерия Шапиро-Уилка. Если распределение отличалось от нормального, для расчета достоверности различий использовали непараметрические критерии статистической обработки данных. Сравнение качественных признаков независимых выборок проводилась с помощью критерия Хи-квадрат. В случаях наличия частот от 5 до 10 использовался критерий Хи-квадрат с поправкой Йейтса. Сравнение количественных признаков независимых выборок проводилась с помощью критерия Манна-Уитни. Для характеристики изучаемых совокупностей по количественным признакам, определяли следующие статистические показатели: медиана (Ме), квартили (V0,25-V0,75). Статистически достоверными считались различия, уровень значимости которых был p<0,05.

Результаты и их обсуждение

Нарушение гемостаза у больных с цефалгическим синдромом при ДСТ

В ходе комплексного исследования системы гемостаза, нарушения были выявлены у 135 больных (88,2%) с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией и у 69 больных (81,1%) с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии.

По наличию нарушений гемостаза и клиническим проявлениям в виде геморрагического и тромбоэмболического синдромов, больные с ДСТ были разделены на 2 группы: с геморрагическими (ГМД) и тромботическими (ТМД) проявлениями. Частота нарушений в разных звеньях системы гемостаза у больных с ДСТ представлена в таблице 3.

Таблица 3  Частота нарушений системы гемостаза в группах больных с ДСТ

Выявленные нарушения гемостаза	Группы обследованных больных				Р1-2
	Больные с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией (n=153) 1		Больные с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии (n=85) 2
	Абсол.	%	Абсол.	%
1. Больные с ГМД, из них: 1.1. тромбоцитопатии 1.2. дефицит фактора Виллебранда 1.3. нарушения коагуляционного гемостаза 1.4. комбинированные нарушения (с учетом всех обследованных): а) тромбоцитопатии в сочетании с дефицитом фактора Виллебранда б) тромбоцитопатии в сочетании с дефицитом фактора Виллебранда и нарушениями коагуляционного гемостаза в) тромбоцитопатиии в сочетании с нарушениями коагуляционного гемостаза	117 105 23 57 63 18 5 40	76,5 89,7 19,6 48,7 53,8 15,4 4,2 34,2	58 49 12 26 26 9 3 14	68,2 84,5 20,7 44,8 44,8 15,5 5,2 24,1	>0,1 >0,05 >0,5 >0,2 >0,1 >0,5 >0,5 >0,05
2. Больные с ТМД, из них: 2.1. гиперагрегационный синдром 2.2. резистентность фактора Va к АПС 2.3. гипергомоцистеинемия 2.4. комбинированные нарушения (с учетом всех обследованных): а) гиперагрегационный синдром в сочетании с резистентностью фактора Va к АПС б) гиперагрегационный синдром в сочетании с гипергомоцистеинемией в) гиперагрегационный синдром в сочетании с резистентностью фактора Va к АПС и гипергомоцистеинемией	18 18 2 10 12 2 10 0	11,7 100,0 11,1 55,5 66,6 11,1 55,5 0	11 11 1 3 3 0 2 1	12,9 100,0 9,1 27,3 27,3 0 18,2 9,1	>0,5 >0,5 >0,5 >0,2 >0,1 >0,3 >0,1 >0,3

Из таблицы 3 видно, что среди обследованных групп с ДСТ преобладали больные с ГМД. Так, в группе больных с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией ГМД были выявлены у 117 больных (76,5%), ТМД - у 18 (11,7%). В группе больных с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии ГМД были выявлены у 58 больных (68,2%), ТМД - у 11 (12,9%).

Все больные с ГМД были распределены на 4 группы по преимущественным нарушениям в системе гемостаза. Наиболее частыми проявлениями ГМД были тромбоцитопатии, нарушения коагуляционного гемостаза и комбинированные нарушения (с учетом всех обследованных). Реже диагностировался дефицит фактора Виллебранда.

При исследовании системы гемостаза у больных с ТМД, частыми проявлениями были гиперагрегационный синдром (ГАС), гипергомоцистеинемия (ГГЦ) и комбинированные нарушения (с учетом всех обследованных). Реже диагностировалась резистентность фактора Va к активированному протеину С (АПС-Р).

Достоверных различий по частоте встречаемости отдельных лабораторных видов нарушений гемостаза при гематомезенхимальных дисплазиях между группами больных с ДСТ не выявлено (р>0,05).

Результаты исследования системы гемостаза у лиц контрольной группы находились в пределах физиологической нормы и соответствовали приведенным в литературе данным.

1. Нарушения системы гемостаза у больных с ГМД

Нарушение тромбоцитарного гемостаза

В группах больных ГМД с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой преобладающими были нарушения агрегационной функции тромбоцитов в тестах с агонистами (АДФ, ристомицином, адреналином, коллагеном), в разных сочетаниях, иногда с тромбоцитопенией, по сравнению с показателями контрольной группы (р1-2>0,05). Средние показатели индуцированной агрегации на все индукторы были достоверно снижены по сравнению с показателями контрольной группы (р1,2-к<0,05). При этом часто нарушались АДФ-, адреналин- и коллаген-агрегации, несколько реже - ристомицин-агрегация тромбоцитов. Наряду с нарушением агрегационной функции тромбоцитов, наблюдалось достоверное удлинение время кровотечения по Айви (р1,2-к<0,05). У 19,6% больных с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией и у 20,7% с ДСТ без таковой был диагностирован дефицит фактора Виллебранда (р1-2>0,5). Средние показатели фактора Виллебранда, агрегационной функции тромбоцитов и частота их нарушений представлена в таблице 4.

Нарушение коагуляционного гемостаза

При диагностике нарушений по коагуляционным тестам, в группах больных ГМД с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой, выявлено частое и достоверное удлинение показателей АПТВ, протромбинового, тромбинового и анцистродонового тестов. Несколько реже в эхитоксовом тесте по сравнению с показателями контрольной группы (р1,2-к<0,05). Сравнительная оценка средних показателей и частоты нарушений коагуляционного гемостаза между группами больных с ГМД достоверных различий не выявила (р1-2>0,2). Средние показатели коагуляционного гемостаза и частота их нарушений представлены в таблице 5.

Комбинированные нарушения гемостаза

В группах больных ГМД с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой (с дизагрегационными тромбоцитопатиями, синдромом Виллебранда, нарушением коагуляционного гемостаза) имелись больные с комбинированными нарушениями тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза: тромбоцитопатия в сочетании с дефицитом фактора Виллебранда и/или с нарушением коагуляции. Так, с учетом всех групп обследованных, наиболее часто встречались сочетания дизагрегационной тромбоцитопатии с нарушением коагуляционного гемостаза и дизагрегационной тромбоцитопатии с дефицитом фактора Виллебранда, из них редко встречалось сложное комбинированное нарушение - тромбоцитопатии в сочетании с дефицитом фактора Виллебранда и нарушением свертывания крови. Сравнительная оценка частоты комбинированных нарушений системы гемостаза между группами больных с ГМД достоверных различий не выявила (р1-2>0,1). Частота встречаемости комбинированных нарушений системы гемостаза представлена в таблице 6.

Таблица 4  Средние показатели и частота нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных с ГМД

Исследуемые показатели	Больные ГМД с венозной церебральной ангиодистонией (n=105)			Больные ГМД без венозной церебральной ангиодистонии (n=49)			Контроль Ме (V0,25-V0,75) К	Р
	Число нарушений		Больные Ме (V0,25-V0,75) 1	Число нарушений		Больные Ме (V0,25-V0,75) 2
	Абс.	%		Абс.	%
Агрегация тромбоцитов на: АДФ, %	71	67,6	53,0 (42,0-60,0)	36	73,5	48,5 (34,0-57,0)	74,5 (73,0-76,0)	Р1- К<0,02 Р2- К<0,02
Адреналин, %	72	68,6	55,0 (47,5-60,5)	29	59,2	53,0 (49,0-58,0)	72,0 (71,0-73,0)	Р1- К<0,02 Р2- К<0,02
Коллаген, %	70	66,7	50,0 (41,5-59,5)	29	59,2	50,0 (45,0-57,0)	75,0 (74,0-76,0)	Р1- К<0,03 Р2- К<0,02
Ристомицин, %	23	21,9	55,0 (50,0-62,0)	12	24,5	59,0 (56,0-61,0)	92,0 (91,0-94,0)	Р1- К<0,03 Р2- К<0,02
Кол-во тромбоцитовх109/л	12	11,4	157,5 (142,5-161,0)	8	16,3	151,5 (135,0-158,5)	212,0 (195,0-228,0)	Р1- К<0,02 Р2- К<0,02
Длительность кровотечения по Айви, мин	63	60,0	8,5 (8,3-9,0)	32	65,3	8,6 (8,25-9,0)	6,3 (6,0-6,6)	Р1- К<0,02 Р2- К<0,02
Активность фактора Виллебранда в плазме, %	23	21,9	45,5 (44,0-47,5)	12	24,4	46,0 (42,0-48,0)	96,5 (89,0-111,0)	Р1- К<0,03 Р2- К<0,03
Антиген фактора Виллебранда в плазме, %	23	21,9	45,0 (42,0-48,0)	12	24,4	44,0 (42,0-47,0)	96,0 (89,0-106,0)	Р1- К<0,03 Р2- К<0,03

Таблица 5  Средние показатели и частота нарушений коагуляционного гемостаза у больных с ГМД

Исследуемые показатели	Больные ГМД с венозной церебральной ангиодистонией (n=105)			Больные ГМД без венозной церебральной ангиодистонии (n=49)			Контроль Ме (V0,25-V0,75) К	Р
	Число нарушений		Больные Ме (V0,25-V0,75) 1	Число нарушений		Больные Ме (V0,25-V0,75) 2
	Абс.	%		Абс.	%
АПТВ, с	37	64,9	47,0 (45,0-49,0)	22	84,6	47,0 (45,0-48,0)	40,0 (39,0-41,0)	Р1- К<0,03 Р2- К<0,03
Протромбиновое время, с	30	52,6	18,7 (18,6-19,0)	14	53,8	18,8 (18,6-19,0)	15,0 (14,8-15,5)	Р1- К<0,03 Р2- К<0,03
Тромбиновое время, с	24	42,1	18,2 (18,1-18,3)	11	42,3	18,4 (18,2-18,6)	14,5 (14,0-14,6)	Р1- К<0,03 Р2- К<0,03
Эхитоксовое время, с	16	28,1	37,3 (36,8-37,5)	10	38,5	36,4 (36,0-36,7)	31,0 (30,0-31,0)	Р1- К<0,03 Р2- К<0,05
Анцистродоновое время, с	20	35,0	37,5 (37,0-38,0)	12	46,2	36,6 (36,4-37,0)	29,3 (29,0-30,0)	Р1- К<0,05 Р2- К<0,05
Концентрация фибриногена, г/л	0	0	2,9 (2,7-3,0)	0	0	2,9 (2,8-3,0)	2,8 (2,5-3,0	Р1- К>0,5 Р2- К>0,5

Таблица 6 Частота встречаемости комбинированных нарушений системы гемостаза у больных с ГМД

Комбинированные нарушения гемостаза	Больные ГМД с венозной церебральной ангиодистонией (n=63)		Больные ГМД без венозной церебральной ангиодистонии (n=26)		Р 1-2
	Абсол.	%	Абсол.	%
Тромбоцитопатии в сочетании с дефицитом фактора Виллебранда	18	15,4	9	15,5	> 0,2
Ттромбоцитопатии в сочетании с нарушением коагуляционного гемостаза	40	34,2	14	24,1	> 0,3
Тромбоцитопатии в сочетании с дефицитом фактора Виллебранда и нарушением коагуляционного гемостаза	5	4,2	3	5,2	> 0,3

2. Нарушения системы гемостаза у больных с ТМД

При исследовании тромбоцитарного гемостаза у всех больных ТМД с венозной церебральной ангиодистонией и без  таковой был диагностирован ГАС (р1-2>0,5). Средние показатели индуцированной агрегации тромбоцитов на АДФ, адреналин и коллаген были достоверно снижены по сравнению с показателями контрольной группой (р1,2-к<0,05), при этом часто нарушались АДФ- и адреналин-агрегации, редко - коллаген-агрегация тромбоцитов. Средние показатели и частота нарушений тромбоцитарного гемостаза у больных с ТМД представлены в таблице 7.

Среди нарушений коагуляционного гемостаза у больных ТМД с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой преобладала ГГ - (р1-2>0,2), редко - резистентность фактора Va к АПС (р1-2>0,5) (таблица 8).

При сравнительном анализе тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза обнаружено, что в группах больных с ТМД преобладали ГАС и ГГ - (р1-2>0,05), реже - резистентность фактора Va к АПС (р1-2>0,5).

Комбинированные нарушения системы гемостаза, с учетом всех обследованных, составили 12 больных из 18 обследованных ТМД с венозной церебральной ангиодистонией и 3 из 11 обследованных ТМД без венозной церебральной ангиодистонии (р1-2>0,1). У 2 больных  ТМД с венозной церебральной ангиодистонией ГАС сочетался с резистентностью фактора Va к АПС, у 10 - ГАС с ГГЦ. Изолированный ГАС выявлен у 6 больных (р1-2>0,05). У 2 больных ТМД без венозной церебральной ангиодистонии ГАС сочетался с ГГЦ, у 1 - ГАС с АПС-Р и ГГЦ. Изолированный ГАС был выявлен у 8 больных (р1-2>0,05).

Таким образом, сравнительный анализ средних показателей и частоты нарушений коагуляционно-тромбоцитарного гемостаза у больных с ТМД различий не выявил (р1-2>0,05), хотя у больных ТМД с венозной церебральной ангиодистонией преобладали комбинированные тромбофилии (ГАС в сочетании с ГГЦ), а у больных ТМД без венозной церебральной ангиодисплазии - изолированный гиперагрегационный синдром.

Также оказалось, что у больных ТМД с венозной церебральной ангиодистонией и перенесенными ишемическими инсультами были выявлены комбинированные нарушения системы гемостаза - ГАС в сочетании с ГГ - у 3 больных и у 1 - ГАС. У всех больных ТМД без венозной церебральной ангиодистонии с перенесенными тромбозами вен конечностей были выявлены комбинированные нарушения гемостаза - ГАС в сочетании с ГГ - и ГАС в сочетании с ГГ - и резистентностью фактора Vа к АПС - по 1 случаю.

В целом, сравнительный анализ нарушений в разных звеньях системы гемостаза, между группами больных с ГМД и ТМД, различий не выявил, что указывает на непосредственную связь нарушений в разных звеньях гемостаза с ДСТ, независимо от ее проявлений.

Генетические нарушения в системе свертывания крови у больных с ДСТ

Благодаря успехам в изучении такой фундаментальной составляющей эндогенного риска нарушений функциональной активности гемостаза, как генетическая предрасположенность, подтверждает существующую на сегодняшний день концепцию о многофакторной природе отдельных проявлений нарушений гемостаза. Нами проведено исследование полиморфизмов генов системы свертывания крови и фолатного цикла имеющих высокое прогностическое значение в формировании тромбофилических состояний: FII протромбина (G20210A), FV Лейден (G1691A Arg506Gln), PAI-1 ингибитора активатора плазминогена типа 1 (-675 4G/5G), MTHFR метилентетрагидрофолатредуктазы (C677T Ala223Val) и полиморфизма являющегося защитным фактором в развитие тромбозов - FVII коагуляционного фактора (G10976A Arg353Gln) (таблица 9).

Генетические полиморфизмы были диагностированы у 133 больных (86,9%) с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией, из них самостоятельные группы мутаций составили 37 (27,8%), межгенные комбинации - 96 (72,2%). У 82 больных (96,5%) с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии самостоятельные группы мутаций составили 30 (36,6%), межгенные комбинации - 52 (63,4%) (р1-2>0,05). У здоровых людей контрольной группы генетические полиморфизмы были выявлены у 27 человек, из них самостоятельные группы мутаций составили 8 (29,6%), межгенные комбинации - 19 (70,4%) (р1,2-к<0,05).

Из таблицы 9 видно, что при сравнительном анализе генетических полиморфизмов у больных с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой на фоне ДСТ, в первой достоверно чаще встречались генотипы G/A гена FII G20210A и G/A гена FV Leiden G1691А (р1-2<0,05), в то время как во второй - генотип 4G/5G гена PAI-1 (р2-1<0,05). Мутации генов MTHFR и FVII одинаково часто встречались в группах больных с ДСТ (р1-2>0,05). При сравнении группы больных ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией с группой контроля, в первой достоверно чаще встречались генотипы G/A гена FII G20210A, G/A гена FV Leiden G1691А, 4G/4G гена PAI-1 -675 4G/5G, С/Т гена MTHFR C677T и G/A гена FVII G10976A (р1-к<0,05). При сравнении группы больных ДСТ без венозной церебральной ангиодистонией с группой контроля, в первой достоверно чаще встречались генотипы 4G/5G гена PAI-1 -675 4G/5G и С/Т гена МТHFR С677Т (р2-к<0,05). Мутации генов FII, FV и FVII встречались одинаково часто (р2-к>0,05).

У обследованных больных с ДСТ  были выявлены ассоциации от 2 до 4 различных тромбогенных маркеров, в группе здоровых людей не более двух. Причем группы больных ТМД с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой являлись носителями двух и более межгенных комбинаций, с ГМД - как самостоятельных групп мутаций, так и ассоциаций с одним и более тромбогенными маркерами. Наиболее частыми ассоциируемыми тромбогенными маркерами в группах больных с ДСТ и здоровых людей были мутации МТHFR С677Т и PAI-1 -675 4G/5G, реже - FII G20210А и FV Leiden G1691А.

У больных ТМД с перенесенными тромбоэмболиями были диагностированы ассоциации двух и трех тромбогенных маркеров сочетающихся с нарушениями тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза (ГАС, ГГ - и резистентностью фактора Vа к АПС). Так, у больных ТМД с венозной церебральной ангиодистонией и перенесенными ишемическими инсультами (4 пациентов) наряду с ГАС, у 3 был повышен уровень гомоцистеина в сыворотке крови (от 13,0 до 21,0 мкмоль/л). Среди этих больных носителями генотипа 677 Т/Т гена MTHFR были 2, 677 С/Т - 1. Генотип 4G/4G гена PAI-1 -675 диагностирован у 3 больных, 4G/5G - у 1. Носителями генотипа G/А гена FV Leiden были 2 больных,  генотипа G/А гена FII - 1. У больных ТМД без венозной церебральной ангиодистонии с перенесенными тромбозами вен конечностей (2 пациентов) наряду с ГАС, был повышен уровень гомоцистеина в сыворотке крови (14,0 и 14,5 мкмоль/л), у 1 из них выявлена резистентность фактора Va к АПС (0,74 НО). Данные больные являлись носителями генотипа 677 Т/Т гена MTHFR и по 1 случаю - генотипов А/А гена FV Leiden, 4G/5G гена PAI-1 -675.

Наряду с носительством маркеров наследственных тромбофилий у 41 больных (26,8%) с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией (с ГМД - 38 больных, ТМД - 3) и у 14 (16,5%) с ДСТ без таковой (с ГМД - 11 больных, ТМД - 3) была выявлена мутация FVII G10976A, среди которых тромбоэмболических состояний не было диагностировано (р1-2>0,05).

Таким образом, полиморфизмы генов системы свертывания крови (FII, FV Лейден, PAI-1 и FVII) и фолатного цикла (MTHFR) широко распространены как у больных с ДСТ, так и у здоровых людей, но тромбоэмболические состояния диагностировались у больных с ДСТ. Больные ДСТ с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой перенесшие тромбоэмболии являлись носителями лассоциаций двух и трех тромбогенных маркеров, наряду с изменениями в тромбоциторном и коагуляционном звеньях гемостаза. Это указывает на наличие многофакторной природы развития тромбоэмболических осложнений и при тромбогенных условиях (локальные и регионарные изменения гемодинамики, снижение тромборезистентности сосудистой стенки в дисплазированных сосудах, экстравазальные воздейсвия на кровоток дисплазированных структур КВО с развитие сосудистых дисциркуляций) способствует развитию тромбоэмболических состояний. Наличие носительства мутации FVII G10976A, в том числе в ассоциациях с тромбогенными маркерами, может являться защитным фактором в развитии тромбозов.

Таким образом, нами был разработан алгоритм лабораторной диагностики нарушений гемостаза у больных с венозной церебральной ангиодистонией при ДСТ (рис. 3).

Больные с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией

Без геморрагических и тромботических проявлений

С геморрагическим синдромом

С тромбоэмболическим синдромом

       

Исследование гемостаза: - Тромбоцитопатии - Синдром Виллебранда - Нарушения коагуляционного гемостаза - Комбинированные нарушения
Исследования гемостаза: - Гиперагрегационный синдром - Резистентность фактора Vа к АПС - Гипергомоцистеинемия - Комбинированные нарушения

       

Исследование полиморфизмов генов FII, FV, PAI-1, MTHFR и FVII

Коррекция выявленных нарушений гемостаза

Рис. 3. Алгоритм диагностики нарушений гемостаза у больных с венозной церебральной ангиодистонией при ДСТ

Таблица 7  Средние показатели и частота нарушений тромбоцитарного гемостаза у больных с ТМД

Исследуемые показатели	Больные ТМД с венозной церебральной ангиодистонией (n=18)		Больные ТМД без венозной церебральной ангиодистонии (n=11)		Контроль Ме (V0,25-V0,75) К	Р
	Число нарушений	Больные Ме (V0,25-V0,75) 1	Число нарушений	Больные Ме (V0,25-V0,75) 2
Агрегация тромбоцитов на: АДФ, %	16	86,5 (84,5-90,5)	9	88,0 (85,0-97,0)	74,5 (73,0-76,0)	Р1- К<0,05 Р2- К<0,02
Адреналин, %	12	86,5 (84,5-89,5)	9	95,0 (88,0-95,0)	72,0 (71,0-73,0)	Р1- К<0,05 Р2- К<0,02
Коллаген, %	4	85,0 (83,0-86,0)	1	84,0	75,0 (74,0-76,0)	Р1- К<0,05 Р2- К<0,03

Таблица 8 Средние показатели и частота нарушений коагуляционного гемостаза у больных с ГМД

Исследуемые показатели	Больные ТМД с венозной церебральной ангиодистонией (n=18)		Больные ТМД без венозной церебральной ангиодистонии (n=11)		Контроль Ме (V0,25-V0,75) К	Р
	Число нарушений	Больные Ме (V0,25-V0,75) 1	Число нарушений	Больные Ме (V0,25-V0,75) 2
АПТВ, с	5	28,5 (28,0-30,0)	2	31,0 (30,0-32,0)	40,0 (39,0-41,0)	Р1- К<0,03 Р2- К<0,03
Протромбиновое время, с	3	11,5 (11,0-11,6)	0	0	15,0 (14,8-15,5)	Р1- К<0,02
Эхитоксовое время, с	2	22,9 (22,7-23,2)	0	0	31,0 (30,0-31,0)	Р1- К<0,05
Концентрация фибриногена, г/л	4	4,4 (4,2-4,7)	2	4,2 (4,2-4,3)	2,8 (2,5-3,0)	Р1- К<0,03 Р2- К<0,02
Растворимый фибрин в плазме, мг%	3	4,5 (4,0-4,7)	0	0	3,0 (2,9-3,1)	Р1- К<0,02
Резистентность фактора Vа к АПС, НО	2	0,76 (0,75-0,77)	1	0,74	1,0 (0,9-1,1)	Р1- К<0,02 Р2- К<0,05
Уровень гомоцистеина в сыворотке, мкмоль/л	10	14,7 (13,4-17,0)	3	14,0 (12,6-14,5)	8,9 (8,6-9,0)	Р1- К<0,02 Р2- К<0,05

Таблица 9  Распределение полиморфизмов в выделенных группах

Генетические дефекты		Частота встречаемости генотипа среди обследованных групп			Р
Полиморфизм	Генотип	Больные с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией (n=153) 1	Больные с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии (n=85) 2	Контрольная группа (n=46) К
FII G20210A	20210 (G/A)* 20210 (A/A)* 20210 (G/G)	34 (22,2%) 0 (0,0%) 119 (77,8%)	9 (10,6%) 0 (0,0%) 76 (89,4%)	2 (4,3%) 0 (0,0%) 44 (95,7%)	Р1-2<0,03, Р1-К<0,02, Р2-К>0,1 Р1-2>0,5, Р1- К>0,5, Р2-К>0,5
FV Leiden G1691A	1691 (G/A)* 1691 (A/A)* 1691 (G/G)	34 (22,2%) 2 (1,3%) 117 (76,5%)	6 (7,0%) 1 (1,2%) 78 (91,8%)	1 (2,2%) 0 (0,0%) 45 (97,8%)	Р1-2<0,02, Р1-К<0,03, Р2-К>0,2 Р1-2>0,5, Р1- К>0,5, Р2-К>0,5
PAI-1 -675 4G/5G	-675 (4G/4G)* -675 (4G/5G)** -675 (5G/5G)	37 (24,2%) 56 (36,6%) 60 (39,2%)	14 (16,5%) 52 (61,2%) 19 (22,3%)	3 (6,5%) 19 (41,3%) 24 (52,2%)	Р1-2>0,3, Р1-К<0,02, Р2-К>0,05 Р2-1<0,03, Р1- К>0,5, Р2-К<0,05
MTHFR С677T	677 (T/T)* 677 (C/T)** 677 (C/C)	10 (6,5%) 85 (55,5%) 58 (38,0%)	1 (1,2%) 50 (58,8%) 34 (40,0%)	1 (2,2%) 16 (34,8%) 29 (63,0%)	Р1-2>0,5, Р1-К>0,5, Р2-К>0,5 Р1-2>0,5, Р1- К<0,02, Р2-К<0,02
FVII G10976A	10976 (G/A)*** 10976 (G/G)*** 10976 (A/A)	42 (27,5%) 1 (0,6%) 110 (71,9%)	15 (17,6%) 2 (2,4%) 68 (80,0%)	5 (10,9%) 0 (0,0%) 41 (89,1%)	Р1-2>0,5, Р1-К<0,02, Р2-К>0,2 Р1-2>0,5, Р1- К>0,5, Р2-К>0,3

Примечание:

*выделены генотипы, являющиеся самостоятельными потенциальными факторами риска тромбозов

** выделены генотипы, являющиеся фактором риска тромбозов в сочетании с другими генотипами исследованных полиморфизмов

*** выделены генотипы, являющиеся защитным фактором в развитии тромбозов

Выводы:

1. Факторами риска развития венозной церебральной ангиодистонии, выявленной у 64,3% больных с недифференцированной ДСТ, являлись дисплазии КВО (64,3%) и церебральных сосудов (23,9%).

2. У всех больных с венозной церебральной ангиодистонией были выявлены различные признаки недифференцированных ДСТ, которые распределялись по трем фенотипам: преимущественно элерсоподобный фенотип (43,8%), реже марфаноподобный (34,6%) и MASS-подобный (21,6%).

3. Выявлены однотипные нарушения системы гемостаза у больных с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой на фоне ДСТ, обусловленные ТМД (11,7% против 12,9% больных) и ГМД (76,5% против 68,2%) с развитием в ряде случаев геморрагических (71,9% против 65,9%) или тромботических (2,6% против 2,3%) осложнений, сравнительный анализ нарушений которых достоверных различий не выявил.

4. Геморрагии при ДСТ независимо от венозной церебральной ангиодистонии сопровождались тромбоцитопатиями (89,7% против 84,5% больных), дефицитом фактора Виллебранда (19,6% против 20,7%), нарушениями коагуляционного гемостаза (48,7% против 44,8%) и комбинированными нарушениями (53,8% против 44,8%).

5. При ТМД с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой выявлены гиперагрегационный синдром (100,0% больных в обеих группах), резистентность фактора Vа к АПС (11,1% против 9,1%), гипергомоцистеинемия (55,5% против 27,3%) и комбинированные формы (66,6% против 27,3%).

6. Отдельные генотипы полиморфизмов генов системы свертывания крови (FII, FV, PAI-1 и FVII) и фолатного цикла (MTHFR), преимущественно в межгенных комбинациях, достоверно преобладали в группах с ДСТ по сравнению с группой контроля и были выявлены у 86,9% больных с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией, у 96,5% с ДСТ без таковой и у 58,7% контрольной группы. Мутации генов при ТМД (преимущественно MTHFR и PAI-1) установлена у 100% больных в обеих группах, при ГМД (преимущественно MTHFR, PAI-1 и FVII) у 62,7% с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией и у 62,4% с ДСТ без таковой, что является важным при определении риска возможных геморрагических и тромбоэмболических осложнений.

Практические рекомендации:        

1. Венозная церебральная ангиодистония является одним из локальных проявлений ДСТ, в связи с чем для выявления полисистемных проявлений ДСТ, наряду с клиническими, целесообразно использование инструментальных и функциональных методов исследования: электрокардиографию, эходоплерокардиографию, дуплексное сканирование брахеоцефальных сосудов, эхо- и реоэнцефалографию, абдоминальное УЗИ, включая сосуды брюшной полости и нижних конечностей (по показаниям), по показаниям рентгенологические методы исследования, спирографию, также консультации узких специалистов.

2. ДСТ, в том числе при венозной церебральной ангиодистонии, сопровождается нарушениями гемостаза с развитием геморрагических и тромботических проявлений разной локализации и степени выраженности. Таким образом, больным с клинико-лабораторными вариантами (ГМД и ТМД) ДСТ требуется исследование разных звеньев гемостаза (сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного), полиморфизмов генов системы свертывания крови (FII G20210А, FV Leiden G1691A, PAI-1 -675 4G/5G и FVII G10976A) и фолатного цикла (MTHFR С677Т) независимо от пола, возраста и объема диспластических проявлений.

3. Разработан алгоритм лабораторного обследования больных с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ для уточнения диагноза и выявления нарушений гемостаза, что имеет значение для максимально более ранней диагностики риска возможных геморрагических или тромботических осложнений.

Список печатных работ:

1. Буевич Е.И. Генетический полиморфизм системы гемостаза у больных с венозной дисфункцией при мезенхимальной дисплазии. / Е.И. Буевич, Е.Ф. Котовщикова, В.П. Куликов, В.Ф. Чудимов, Е.В Пенькова // Юбилейный сборник научных работ, посвященный 50-летию кафедры госпитальной терапии и 20-летию объединенной кафедры госпитальной и поликлинической терапии с курсами профессиональных болезней и эндокринологии Актуальные проблемы современной клинической медицины. - Барнаул. - 2008. - №4. - С. 167-169.

2. Котовщикова Е.Ф. Полиморфизм генов системы гемостаза у больных с венозной дисфункцией при мезенхимальной дисплазии. / Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич, В.П. Куликов, В.Ф. Чудимов, Е.В. Пенькова // Бюллетень сибирской медицины. - Томск. - 2008. - Т.7. - Приложение 2. - С. 64-65.

3. Пенькова Е.В. Генетический полиморфизм системы гемостаза у больных с венозной дисфункцией церебральных сосудов при мезенхимальной дисплазии. / Е.В. Пенькова, Е.И. Буевич, Е.Ф. Котовщикова // Материалы Х городской научно-практической конференции молодых ученых Молодежь-Барнаул. - Барнаул. - 2009. - Т.2. - С. 62-63.

4. Котовщикова Е.Ф. Генетический полиморфизм системы гемостаза у больных с венозной дисфункцией церебральных сосудов на фоне дисплазии соединительной ткани. / Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич, В.П. Куликов, В.Ф. Чудимов, Е.В. Пенькова, В.И. Белых, И.Г. Перегудова // Материалы всероссийской научно-практической конференции Современные технологии профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний человека. - Ленинск-Кузнецк. - 2009. - С. 223.

5. Пенькова Е.В. Ранняя диагностика тромботических и геморрагических осложнений у больных с венозной церебральной ангиодистонией на фоне дисплазии соединительной ткани (ДСТ). / Е.В. Пенькова, Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич, В.Ф. Чудимов, В.И. Белых, И.В. Богданова, Ю.Н. Кац, А.П. Бочкарев // XV Юбилейная Всероссийская научно-практическая конференция Многопрофильная больница: проблемы и решения. - Ленинск-Кузнецк. - 2011. - С. 280-281.

6. Пенькова Е.В. К вопросу о частоте встречаемости генетических полиморфизмов системы гемостаза у больных с венозной дисфункцией церебральных сосудов на фоне дисплазии соединительной ткани. / Е.В. Пенькова, Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич, Е.А. Акимцева // Естественные и технические науки. - Москва. - 2011.- №6 (56). - С. 221-223.

7. Котовщикова Е.Ф. Наличие мутаций генов системы гемостаза у больных с признаками венозной церебральной ангиодистонии при дисплазии соединительной ткани.  / Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич, В.П. Куликов, В.Ф. Чудимов, Е.В. Пенькова, Е.Н. Сюльжина, И.В. Богданова // Клиническая лабораторная диагностика. - Москва. - 2012.- №3. - С. 31-35

Список сокращений

АПС - активированный протеин С

ДСТ - дисплазия соединительной ткани

ГАС - гиперагрегационный синдром

ГМД - геморрагические мезенхимальные дисплазии        

ГГ - - гипергомоцистеинемия

КВО - краниовертебральная область

ТМД - тромботические мезенхимальные дисплазии

MTHFR C677T - вариант мутации метилентетрагидрофолатредуктазы

FV Leiden G1691А - вариат мутации V фактора (лмутация Лейден)

FII G20210А - вариант мутации протромбина (II фактора)

PAI-1 -675 4G/5G - вариант мутации ингибитора активатора плазминогена

FVII G10976А - вариант мутации проконвертина (VII фактора)

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине