Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
Коваленко Инна Ильинична
Эффективность симптоматической медикаментозной терапии женщин репродуктивного возраста с миомой матки
14.01.01 Ц акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Иркутск - 2012
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (г. Иркутск)
| Научные руководители: | |
доктор медицинских наук член-корреспондент РАМН, профессор | Колесникова Любовь Ильинична |
доктор медицинских наук, профессор | Сутурина Лариса Викторовна |
Официальные оппоненты:
Артымук Наталья Владимировна доктор медицинских наук, профессор (Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования УКемеровская государственная медицинская академияФ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №2.
Одареева Елена Владимировна кандидат медицинских наук (Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования УИркутская государственная медицинская академия последипломного образованияФ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, доцент кафедры перинатальной и репродуктивной медицины.
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (г. Томск).
Защита диссертации состоится л ноября 2012 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.038.02 при Федеральном государственном бюджетном учреждении Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения Российской академии медицинских наук по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.
Автореферат разослан " ___ " октября 2012 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук,
профессор Шолохов Леонид Федорович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы.
Одной из наиболее острых медико-социальных проблем в современных условиях России является ухудшение состояния репродуктивного здоровья населения. За последние годы увеличился рост заболеваемости миомой матки, которая встречается у 25-30% женщин фертильного возраста [Сидорова И.С., Рыжова О.В., 2002; Вихляева Е.М., 2004; Тихомиров А.Л.2006)
При отсутствии показаний к оперативному лечению основной задачей консервативной медикаментозной терапии миом матки является стабилизация и достижение регресса размеров миомы и устранение основных клинических симптомов заболевания, к которым относятся: гиперполименорея, тазовые боли, диспареуния [Сидорова И.С., 2002; Вихляева Е.М., 2004; Тихомиров А.Л., Залеева Е.В, 2006].
Из опубликованных рандомизированных клинических исследований известно, что лекарственными средствами, наиболее эффективно влияющими на размеры миоматозных узлов, являются агонисты рилизинг-гормонов гонадотропинов, внутриматочная система, содержащая левоноргестрел, и антигестагены [Maruo T., 2002, 2006; Fescella K. 2006; Kaunitz A.M., 2007; William H. Parker, M.D. 2007; Lethaby A., 2011].
Патогенетической основой, объясняющей эффективность при миоме матки агонистов рилизинг-гормонов гонадотропинов, является традиционное мнение о ведущей роли эстрогенов в патогенезе миомы [V.Bohrman, V.T. Treshelashvili, A.S. Vihnevsky et al., 2000; V.De Leo, G.Morgante, 2002]. В то же время представляется проблематичным длительное применение данных препаратов в связи с высокой частотой побочных эффектов.
Применение антигестагенов с целью уменьшения размеров узлов эффективно и оправдано [Фаткуллин И.Ф., Баканова А.Р., 2011, Wu J.,.Cheng Y, 2003; Fiscella K., Eisinger S.H., 2006; Liu J.P., Yang H., Xia Y., Cardini F., 2009;]. Однако использование этих препаратов у пациенток с миомой матки не обеспечивает контроля за менструальным циклом и может сопровождаться нарушениями ритма и характера менструаций. Кроме того, длительность применения антигестагенов также ограничена.
В связи с вышеизложенным, в клинической практике для симптоматического лечения гиперменструального синдрома у пациенток с миомой матки применяют синтетические и полусинтетические аналоги прогестерона, позволяющие обеспечивать адекватный контроль за менструальным циклом. Введение левоноргестрел-рилизинг-системы в полость матки, наряду с коррекцией гиперполименореи, приводит к стойкой стабилизации или уменьшению размеров миомы матки и миоматозных узлов [Сутурина Л.В., Ермолова Е.В., 2008, Maruo T., 2006; Maruo T., Ohara N., Matsuo H., 2007; Kaunitz A.M., 2007; Kailasam C., 2008; Rodriguez M.I., 2010].
Ряд исследователей показали, что в сыворотке крови больных с миомой матки накапливаются продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) (диеновые конъюгаты, малоновый альдегид, шиффовы основания) на фоне дефицита а-токоферола. Полученные результаты позволили обосновать необходимость включения антиоксидантов в комплексную терапию данных пациенток [Тихомирова Н.И., Олейникова О.Н., Швецов С.Э. с соавторами, 2001; Скляр Н.В., 2008]. В то же время отсутствуют сведения о динамике показателей пероксидации липидов и антиоксидантной защиты (АОЗ) при стандартной медикаментозной терапии больных миомой матки.
Известно также, что кроме половых стероидов, патогенетическое значение в развитии пролиферативных заболеваний женской половой сферы имеют нарушения метаболизма эстрогенов [Кисилев В.И., Ляшенко А.Л., 2005; Скляр Н.В. 2008]. Так, доминирование 16-гидрокси-эстрона является свидетельством высокого риска развития не только миомы, но и рака матки [Zhang F, Chen Y, Pisha E. et al., 1999].
До настоящего времени практически не изучено влияние различных вариантов медикаментозного лечения на метаболизм эстрогенов у пациенток с миомой матки. Имеются немногочисленные сведения о том, что ангиогенез в ткани опухоли блокирует индол-3-карбинол, который оказывает влияние на канцерогенез благодаря связыванию свободных радикалов [Примак А.В., 2006), способствует нормализации метаболизма эстрогенов (Сидорова И.С., Унанян А.Л. , Коган Е.А., Леваков С.А, 2007; Meng Q.,Yuan F. et al. 2000; Yoon S., Cho C., Cha S. et al. 2007]. В связи с этим представляется перспективным оценка возможности повышения эффективности симптоматической терапии больных с миомой матки при дополнительном использовании индол-3 карбинола.
Все вышеизложенное определило цель и задачи данного исследования.
Цель: установить динамику гормонально-метаболических показателей и клиническую эффективность при применении различных режимов симптоматического лечения с использованием гестагенов и индол-3-карбинола у пациенток репродуктивного возраста с миомой матки
Задачи:
- Установить характер изменений концентраций гонадотропных гормонов гипофиза, пролактина, женских половых гормонов и метаболитов эстрогенов в группах женщин с миомой матки при использовании различных вариантов симптоматической медикаментозной терапии.
- Оценить состояние процессов пероксидации липидов и антиоксидантной системы у женщин репродуктивного возраста с миомой матки в динамике симптоматического медикаментозного лечения.
- Дать динамическую оценку размеров миоматозных узлов в процессе симптоматической терапии с применением различных гестагенов и индол - 3 Цкарбинола.
- Провести сравнительный анализ клинической эффективности предложенных вариантов симптоматического лечения женщин репродуктивного возраста с миомой матки.
Научная новизна
Получены новые данные о характере половых стероидов (эстрадиола, прогестерона) при комплексной симптоматической терапии пациенток репродуктивного возраста с миомой матки с использованием левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы в сочетании с индол-3-карбинолом.
Впервые выявлены основные закономерности изменений ПОЛ-АОЗ при комплексном симптоматическом лечении пациенток репродуктивного возраста с миомой матки с использованием предложенных вариантов применения различных гестагенов и индол-3-карбинола: показана положительная динамика некоторых антиоксидантов (ретинола, аскорбиновой кислоты) при применении гестагенов (ВМС с ЛНГ и дидрогестерона) в сочетании с индол-3-карбинолом
Впервые получены результаты сравнительного анализа клинической эффективности монотерапии гестагенами и комплексного лечения с применением ВМС с ЛНГ и дидрогестерона в сочетании с индол-3-карбинолом у пациенток репродуктивного возраста с миомой матки.
Теоретическая и практическая значимость
В результате проведенного исследования установлены потенциальные механизмы саногенеза при использовании у пациенток с миомой различных протоколов консервативной симптоматической терапии: показано, что положительная динамика основных клинических симптомов и уменьшение размеров миоматозных узлов при комбинированной терапии с применением гестагенов и индол-3-карбинола сопровождается накоплением некоторых жиро- и водорастворимых антиоксидантов.
В работе обоснованы принципы выбора наиболее эффективных методов симптоматической консервативной терапии при миоме матки в зависимости от репродуктивных установок пациенток и возможность исследования антиоксидантов, как дополнительного критерия оценки эффективности лечения при использовании ВМС с ЛНГ и дидрогестерона в комбинации с индол-3-карбинолом.
Положения, выносимые на защиту
- Уменьшение размеров миоматозных узлов у обследованных пациенток наблюдается как при изолированном применении внутриматочной системы с левоноргестрелом, так и при использовании гестагенов одновременно с индол-3-карбинолом; при этом значимые изменения уровней эстрадиола и прогестерона зарегистрированы только у пациенток, применяющих левоноргестрел-содержащую внутриматочную систему.
- Использование в течение 3-х месяцев внутриматочной системы с левоноргестрелом и применение гестагенов в сочетании с индол-3-карбинолом у значительной части женщин с миомой матки сопровождается улучшением антиоксидантного статуса с увеличением содержания аскорбиновой кислоты в сыворотке крови. Нормализация уровней ретинола преимущественно регистрируется при применении внутриматочной системы, при этом более значимые изменения отмечаются при дополнительном назначении индол-3-карбинола.
- Эффективность коррекции гиперполименореи при применении дидрогестерона у обследованных женщин с миомой матки повышается при дополнительном использовании индол-3-карбинола. Существенного влияния на эффект внутриматочной системы с левоноргестрелом индол-3-карбинол не оказывает.
Апробация работы
Материалы диссертации представлены и обсуждены на международных конгрессах и семинарах: 13th World Congress on Human Reproduction (Venezia, March 5-8, 2009); 3d Asia Pacific Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology, Infertility (COGI) (Beijing, China, November 12-15, 2009); 9-th European congress on gynecology (Copenhagen Semptember 9, 2011); 11th Seminar of the European Society of Contraception and Reproduction Health (Kaunas, Lithuania Semptember 23-24, 2011); II-й Международной научно - практической конференции Фундаментальные и прикладные аспекты репродуктологии (г. Иркутск, Россия 29-30 июня 2012)
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 4 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, списка литературы и приложений. Список литературы включает 201 наименований, из них 57 - на русском и 144 - на иностранных языках. Текст диссертации иллюстрирована 49 таблицами и 5 рисунками в виде графиков и схем.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Объекты и методы исследования
Исследование проводилось в ФГБУ Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН (директор, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Колесникова Л.И.) в 2008-2011 г.
Критерии включения в исследование: репродуктивный возраст (от 18 до 45 лет), наличие миомы матки, инерстициально-субсерозной локализации, с небольшими размерами (до 2,5-3 см) узлов, гиперполименореи, отсутствие злокачественных новообразований, декомпенсированных психических, неврологических, сердечно-сосудистых, эндокринных заболеваний средней и тяжелой степени тяжести, инфекционных болезней, острых заболеваний желудочно-кишечного тракта и мочевыделительной системы, а также обострений хронических заболеваний, отсутствие атипической гиперплазии эндометрия, отсутствие эндометриоза (аденомиоза) матки III-IV степени распространенности (по классификации Адамян Л.В., Кулакова В.И., Андреевой Е.Н., 2006).
Дизайн исследования: проспективное нерандомизированное сравнительное исследование в параллельных группах. Всего в исследование было включено 125 женщин. Из них группу контроля составили 29 практически здоровых фертильных женщин репродуктивного возраста, без миомы матки, не имеющие тяжелой соматической и эндокринной патологии, средний возраст составил 35,101,22 лет. В основную группу вошли 96 женщин с миомой матки, 3-е из которых впоследствии отказались от участия в дальнейшем исследовании. Из оставшихся 93 пациенток (средний возраст 36,51 0,88 лет) 13 отказались от лечения и составили подгруппу 1 (наблюдения), остальные 80 человек были распределены на подгруппы по принципу копия-пара с различными протоколами лечения в течение 3х месяцев:
- подгруппа 2 - 27 пациенток с миомой матки, которые получали индол-3-карбинол по 300 мг в день,
- подгруппа 3 - 10 пациенток с миомой матки, которым была введена левоноргестрелсодержащая внутриматочная система,
- подгруппа 4 - 13 пациенток с миомой матки, которые принимали дидрогестерон по 20 мг на 16-25 дни цикла,
- подгруппа 5 - 15 пациенток с миомой матки, которые принимали дидрогестерон по 20 мг на 16-25 дни цикла и индол-3-карбинол по 300 мг в день,
- подгруппа 6 - 11 пациенток с миомой матки, которым была введена левоноргестрелсодержащая внутриматочная система, и назначен индол-3-карбинол по 300 мг в день.
Женщины всех подгрупп были сопоставимы по социальным характеристикам, возрасту менархе, однако пациентки подгрупп 3 и 6, заинтересованные в контрацепции, были в среднем несколько старше, чем остальные женщины. При сравнении показателей репродуктивной функции обследованных женщин с миомой матки и группы контроля были выявлены достоверные различия по числу беременностей, которое было значимо выше в контрольной группе. Число беременностей, закончившиеся родами в подгруппах с миомой матки, было также ниже, чем в группе контроля.
В анамнезе обследованных женщин с миомой матки выше, чем в контроле, была частота гормонозависимых, воспалительных заболеваний и бесплодия, без значимых различий между подгруппами. По частоте перенесенных негинекологических заболеваний значимых различий между подгруппами женщин с миомой матки и контролем выявлено не было.
В контрольной группе реже, чем при миоме, встретились сопутствующее ожирение и артериальная гипертензия; желчнокаменная болезнь диагностировалась только у женщин с миомой матки. Частота сопутствующих соматических заболеваний в подгруппах с миомой матки была сопоставима.
Пациентки с миомой матки имели типичные сопутствующие гинекологические заболевания, частота которых в подгруппах была сопоставима.
У 70% пациенток с миомой было интерстициальное расположение узлов, субсерозная форма встречалась в 25%, субсерозно-интерстициальная - в 27 %. Субмукозное расположение миоматозных узлов являлось критерием исключения.
Все подгруппы женщин по локализации и количеству миоматозных узлов были сопоставимы. При сравнении диаметра доминантного узла до начала терапии существенных различий между подгруппами также не было. По частоте клинических симптомов (гиперполименореи, тазовых болей и диспареунии) все женщины в подгруппах с миомой матки были сопоставимы.
Методы исследования
У всех пациенток с миомой матки и у женщин контрольной группы было проведено анкетирование и анализ медицинской документации, общее клиническое, гинекологическое, венерологическое обследование (культуральный метод и ПЦР-диагностика). Обследование всех пациенток проводилось до начала и после 3-х месяцев лечения.
Инструментальные методы исследования включали: УЗИ органов малого таза, молочных желез, щитовидной железы с использованием аппаратов Aloka-650 (Япония) с вагинальным, абдоминальным, каротидным датчиками 7 МГц в режиме двухмерной визуализации. По показаниям выполнялись раздельное диагностическое выскабливание или пайпель-биопсия эндоцервикса и эндометрия с последующим гистологическим исследованием полученного материала с целью выявления сопутствующей патологии.
абораторные методы исследования включали определение уровня концентрации гормонов, изучение метаболизма эстрогенов, исследование показателей системы ПОЛ-АОЗ.
Определение концентрации ПРЛ, ЛГ, ФСГ прогестерона и тестостерона проводилось иммуноферментным методом с использованием тест-систем АЛКОР-БИО (Россия) и анализатора EL 808 ultra Microplate Reader фирмы Biotek instrument.inc.(USA). Определение концентраций эстрадиола проводилось иммуноферментным методом с использованием тест-систем ELISA (США). Забор крови для гормональных исследований осуществлялся с учетом фаз менструального цикла (на 3-7 или 21-22 дни цикла) в утренние часы, натощак.
Определение в моче 2-гидроксиэстрона, не обладающего пролиферативной активностью и 16-альфа гидроксиэстрона, являющегося агонистом рецепторов к эстрогенам (2OHE1/16αOHE1), было основано на конкурентном методе твердофазного иммуноферментного анализа с использованием набора ESTRAMET 2/16 ELISA (Мираксфарма, США).
Для оценки состояния ПОЛ и АОЗ определялись следующие показатели: в сыворотке крови - двойные связи (Дв. Св.), диеновые конъюгаты (ДК), кетодиены и сопряженные триены (КД и СТ) [Волчегорский И.А. и др., 1989], ТБК-активные продукты [Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Мажуль Л.М., 1987], антиокислительная ктивность сыворотки (АОА) [Клебанов Г.И., Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О., 1988], -токоферол и ретинол [Черняускене Р.Ч., Варшкявичене З.З., Грибаускас П.С., 1984]; аскорбиновая кислота [Портяная Н.И., Осипенко В.Г., Москадынова П.А., 1990]; активность СОД [Misra H.P., Fridovich I., 1972], восстановленный и окисленный глутатион [Hissin P.Y., Hilf R., 1976] с использованием методов спектрофлюорофотометрии (лShimadzu-1501, Япония) и спектрофотометрии СФ-56 (ЛОМО, Россия).
Статистический анализ проводили с помощью пакета комплексной обработки данных STATICTICA 6.0 StatSoft Inc.(правообладатель лицензии - Н - ПЗСРЧ СО РАМН) и программы BIOSTAT. Использованы различные методы параметрической и непараметрической статистики с уровнем значимости равным 5% (р0,05). Тип распределения (нормальность) определяли по критериям Шапиро-Уилка, Лиллиефорса и Колмогорова-Смирнова. Для установления значимости различий между количественными показателями в группах, в случае независимых выборок применялся критерий U (Манна-Уитни), в случае связанных выборок - критерий W (Уилкоксона). Для анализа межгрупповых различий по качественным признакам использовался критерий (в ряде случаев - с поправкой Йетса), z-критерий, критерий Мак-Нимара для анализа повторных изменений качественных признаков.
Для оценки эффективности вмешательства по значимости различий частоты выявления клинических симптомов до и после лечения вычисляли относительный риск (ОР) - отношение частоты изучаемого исхода в группе вмешательств к его частоте в группе контроля - по формуле:
ОР = частота исходов в группе вмешательства
частота исходов в группе контроля
Значения ОР от 0 до 1 соответствуют снижению риска наличия клинического симптома, более 1 - его увеличению. ОР равный 1 означает отсутствие эффекта от лечения (Ланг Т.А., Сесик М., 2011)
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
На первом этапе проведен сравнительный анализ исходных клинических характеристик 93 женщин основной группы с миомой матки и 29 женщин контрольной группы. Основные клинические симптомы у обследованных женщин представлены на рис. 1.
Рис. 1. Основные клинические симптомы у обследованных женщин
По частоте основных жалоб все женщины в подгруппах с миомой матки были сопоставимы. При рассмотрении сопутствующей гинекологической патологии (рис.2) выявлено, что у женщин с миомой матки значительно чаще, чем в контрольной группе выявляется предменструальный синдром и недостаточность лютеиновой фазы (все р 0,05). Косвенные признаки аденомиоза по УЗИ обнаруживали только у некоторых женщин с миомой матки. По частоте сопутствующих гинекологических заболеваний анализируемые подгруппы с миомой матки были сопоставимы.
Рис.2 Характеристика сопутствующих гинекологических заболеваний у
обследованных женщин с миомой матки и группы контроля.
Количество миоматозных узлов в группе женщин с миомой матки в среднем составило 1,84 а0,10 - всего 166 узлов у 89 женщин (от 1 до 4). В подгруппах по числу узлов пациентки были сопоставимы.
По данным ультразвукового исследования размер интерстициальных узлов у обследованных женщин в среднем составлял 13,753,5 мм, субсерозных - 5,472,8 мм и субсерозно-интерстициальных - 6,83,3 мм. Значимых различий в подгруппах женщин с миомой матки по величине узлов различной локализации не было. Размер максимального узла, независимо от его локализации, представлен в таблице 1.
Таблица 1
Диаметр доминантного узла (мм) у обследованных женщин до начала терапии
(вне зависимости от локализации) (все р >0,05)
Подгр. 1 наблюдение n=13 | Подгр. 2 индол-3-карбинол n=27 | Подгр. 3 евоноргестрел- содержащая ВМС n=10 | Подгр. 4 дидрогестерон n=13 | Подгр. 5 дидрогестерон + индол-3-карбинол n=15 | Подгр . 6 евоноргестрелсодержащая ВМС + индол-3-карбинол n=11 | |
Мм Me (min-max) | ||||||
Диаметр максималь ного узла | 24,303,04 25,00 9,00-45,00 | 19,142,38 19,00 5,00-62,00 | 20,403,79 15,50 9,00-43,00 | 21,153,01 18,00 9,00-49,00 | 24,062,87 22,00 7,00-54,00 | 26,003,23 26,00 12,00-39,00 |
Таким образом, по частоте основных жалоб, ассоциированных с миомой матки, наличию сопутствующих заболеваний, количеству, размерам и локализации миоматозных узлов пациентки всех подгрупп с миомой матки были сопоставимы.
Изменения гормонально-метаболических показателей в группах женщин с миомой матки при использовании различных вариантов симптоматической медикаментозной терапии.
До начала лечения концентрации в сыворотке крови пролактина, ЛГ, ФСГ, эстрадиола, прогестерона и содержание метаболитов эстрогенов в моче у обследованных женщин с миомой матки и группы контроля и в подгруппах значимо не отличались и не выходили за пределы референтных значений.
При сравнительной оценке гормональных показателей до лечения и через 3 месяца применения ВМС с левоноргестрелом (подгруппа 3) были отмечены существенные изменения эстрадиола (p(W)- p=0,05) за счет увеличения числа больных с уровнем эстрадиола менее 0,2 нмоль/л (рис.3).
исходные данные через 3 месяца
Рис.3 Распределение больных подгруппы 3 (с ВМС Ц ЛНГ) по содержанию
эстрадиола (нМ/л ) до и после лечения
p(W)- p=0,05
Рис.4 Динамика эстрадила (нМ/л ) в подгруппе 3 - ВМС Ц ЛНГ (до и после лечения)
В подгруппе 6 были зарегистрированы изменения уровней прогестерона (p(W)- p=0,04) с уменьшением числа женщин с уровнем прогестерона более 10 нмоль/ л в 5 раз, 2- с поправкой =8,98; р=0,003 (рис.5)
Рис.5 Распределение больных подгруппы 6 (с ВМС Ц ЛНГ+ И-3-К) по содержанию прогестерона (нМ/л ) до и после лечения
p(W)- p=0,04
Рис.6 Динамика прогестерона (нМ/л ) в подгруппе 6 (с ВМС Ц ЛНГ+ И-3-К)
При изучении других гормональных показателей, а также уровней эстрадиола и прогестерона в остальных подгруппах женщин с миомой матки существенных изменений выявлено не было. В динамике проводимого симптоматического лечения в течение 3-х месяцев во всех подгруппах женщин с миомой матки значимых изменений соотношения 2ОН Е1/16OHЕ1 также не отмечено. По-видимому, это объясняется отсутствием выраженных исходных изменений метаболизма эстрогенов и относительно небольшими размерами миоматозных узлов у обследованных нами пациенток. Ранее было установлено, что дисбаланс пролиферативно-нейтральных и пролиферативно-активных метаболитов эстрогенов у женщин с миомой матки наиболее значим у пациенток, имеющих миоматозные узлы больших размеров [Скляр Н.В., 2008].
При изучении динамики некоторых показателей ПОЛ-АОЗ в подгруппах обследованных нами женщин с различными протоколами симптоматической терапии установлены значительные изменения (в пределах референтных значений) уровня промежуточных продуктов пероксидации липидов (кетодиенов) только в подгруппах женщин с ВМС с левоноргестрелом (подгруппа 3) (рис.7) и у пациенток, получавших в течение 3-х месяцев индол-3 карбинол (подгруппа 2),(рис.9).
Гистограммы распределения уровней кетодиенов и данные описательной статистики на фоне применения ВМС с гестагеном представлены на рис. 7 и 8.
до лечения
после лечения
Рис. 7. Распределение женщин подгруппы 3 (ВМС-ЛНГ) по содержанию кетодиенов (отн.ед) до и после лечения
до лечения после лечения
Рис. 8. Распределение женщин 2-й подгруппы (применение индол-3-карбинола) по содержанию кетодиенов (отн.ед) до и после лечения
p(W)- p=0,02 p(W)- p=0,03
Рис.9
Динамика уровней кетодиенов (отн.ед) у женщин 2-й и 3-й подгруппы
При сочетанном применении ВМС-ЛНГ и И-3-К статистически значимых различий уровней кетодиенов не отмечено.
В подгруппах женщин, у которых использовали комбинацию ВМК с ЛНГ с индол-3 карбинол и ВМК с ЛНГ в качестве самостоятельного метода на фоне симптоматического лечения зарегистрировано статистически значимое возрастание значений ретинола в сыворотке крови за счет 2-х кратного увеличения больных с уровнем ретинола >0,6 мкМ/л (рис.10, 11). В остальных подгруппах данный показатель существенно не изменялся.
Рис. 10. Распределение женщин 3-й подгруппы (ВМС-ЛНГ) по содержанию ретинола
Рис. 11. Распределение женщин 6-й подгруппы (ВМС-ЛНГ+ И-3-К) по содержанию ретинола ( мкМ/л) , 2= 4,14; р=0,04
ВМС Ц ЛНГ (подгруппа 3) ВМС-ЛНГ + И-3-К (подгруппа 6)
pW=0,05 pW=0,01
Рис. 12. Динамика уровня ретинола ( мкМ/л) до и после лечения в подгруппах 3 и 6 обследованных женщин
Известно, что витамин А (ретинол) участвует в окислительно-восстановительных процессах, регуляции синтеза белков, способствует нормальному обмену веществ, функции клеточных и субклеточных мембран. По данным некоторых авторов данный витамин снижает чувствительность матки к эстрогенам и способствует нормальному метаболизму стероидных гормонов [Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф., 2002].
Отмечены также значимые изменения уровней аскорбиновой кислоты (мкМ/л) в сыворотке крови на фоне лечения в подгруппах женщин с ВМК с левоноргестрелом, дидрогестерон в сочетании с индол-3 карбинолом и при использовании ВМК с левоноргестрелом одновременно с индол-3 карбинолом (рис.13,14,15).
Рис. 13. Распределение женщин 3-й подгруппы (ВМС-ЛНГ) по содержанию
аскорбиновой кислоты ( мкМ/л) 2=5; р=0,03
Рис. 14. Распределение женщин 5-й подгруппы (ДД + И-3-К) по содержанию
аскорбиновой кислоты ( мкМ/л) 2= 9,19; р=0,002
Рис. 15. . Распределение женщин 6-й подгруппы (ВМС-ЛНГ + И-3-К) по содержанию аскорбиновой кислоты ( мкМ/л), р >0,05
ВМС-ЛНГ ДД+ И-3-К ВМС-ЛНГ+ И-3-К
(подгруппа 3) (подгруппа 5) (подгруппа 6)
pW =0,01 pW =0,02 pW = 0,04
Рис. 16. Динамика уровня аскорбиновой кислоты в подгруппах 3,5,6
Витамин С является мощным антиоксидантом, играет важную роль в регуляции окислительно-восстановительных процессов, участвует в синтезе внеклеточного матрикса, в обмене фолиевой кислоты и железа, а также в синтезе стероидных гормонов и катехоламинов [Brown D.J, Goodman J.A., 1998]. Диета с повышенным содержданием витамина С увеличивает содержание -токоферола в плазме и тканях, а также частично компенсирует клинические проявления авитаминоза Е [Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б., 2001].
Динамика размера миоматозных узлов в подгруппах женщин с различными протоколами симптоматической терапии.
При оценке диаметра максимального узла без детализации локализации было отмечено уменьшение размеров узлов во всех подгруппах, кроме подгруппы наблюдения (1) и подгруппы пациенток, получавших в течение 3-х месяцев только дидрогестерон по 20 мг на 16-25 дни (4). Нужно отметить, что только у 2-х пациенток 4-й подгруппы было зарегистрированное незначительное увеличение размеров узлов интерстициальной локализации (с 12,23 мм до 12,69 мм ) в одном случае, и субсерозно - интерстициальной локализации (с 9,00 мм до 9,69 мм) в другом.
Таблица 2
Размер максимального доминантного узла (мм) без детализации локализации в динамике лечения
окализация доминантного узла | Подгр. 1 наблюдение n=13 | Подгр. 2 индол-3-карбинол n=27 | Подгр. 3 евоноргестрел- содержащая ВМС n=10 | Подгр. 4 дидрогестерон n=13 | Подгр. 5 дидрогестерон + индол-3-карбинол n=15 | Подгр . 6 евоноргестрелсодержащая ВМС + индол-3-карбинол n=11 |
Мм Me (min-max) | ||||||
диаметр максимального узла до лечения после | 24,303,04 25,00 9,00-45,00 | 19,142,38 19,00 5,00-62,00 | 20,403,79 15,50 9,00-43,00 | 21,153,01 18,00 9,00-49,00 | 24,062,87 22,00 7,00-54,00 | 26,003,23 26,00 12,00-39,00 |
| 24,532,86 26,00 10,0046,00 | 16,402,18 14,00 0,00 - 56,00 | 17,94,10 12,50 0,00 -41,00 | 21,923,09 20,00 10,00-45,00 | 19,863,34 18,00 0-57,00 | 20,813,21 22,00 8,0037,00 | |
pW | р >0,05 | p=0,03 | p=0,05 | р >0,05 | p=0,03 | p=0,005 |
Примечание: p(W)- по Уилкоксон
В ходе нашего исследования при проведении симптоматической терапии в течение 3-х месяцев у женщин с миомой матки отмечено существенное уменьшение среднего диаметра доминантных узлов в подгруппах с применением индол-3-карбинола (2), ВМС-ЛНГ (3), дидрогестерона в комбинации с индол-3-карбинолом (5) и ВМС-ЛНГ одновременно с индол-3-карбинолом (6) без значимых различий между этими подгруппами ,все р >0,05 (рис.15). Существенных изменений размеров доминантных узлов у женщин, использовавших только дидрогестерон и не получавших симптоматического лечения, не отмечено.
Рис. 15. Динамика размера доминантных узлов (% от исходного) в подгруппах
женщин с различными протоколами симптоматической терапии.
Уменьшение размеров матки и миоматозных узлов при применении левоноргестрел-рилизинг-системы неоднократно показано ранее [Hurskainen R., Paavonen J., 2004 Maruo, T., Ohara, N., Matsuo, H., Xu, Q., Chen, W., Sitruk-Ware, R., Johansson, E.D., 2007; Kailasam C., 2008; Rodriguez M.I., 2010; Сутурина Л.В., Ермолова Е.В., 2008].
По данным некоторых авторов [Кисилёв В.И., Ляшенко А.А.. 2005; Сидорова И.С., Коган Е.А., Унанян А.Л., Леваков С.А. и др. 2007], определенную эффективность при лечении медленнорастущей или стабильной миомы матки проявляет индол-3-карбинол. Также показано, что отсутствие эффективного подавления миоматозных узлов на фоне терапии индол-3-карбинолом отмечается в 3,5 раза реже, чем при лечении синтетическими прогестинами [Auborn K.J., Fan S., Rosen E.M., Goodvin L. Chandraskaren A., Williams D.E., Chen D. Carter T.N., 2003; Трубникова Л.И., Тихонова Н.Ю., 2008].
По нашим данным, существенных преимуществ дополнительного назначения индол-3 карбинола в уменьшении размера доминантного узла при использовании ВМС с ЛНГ и дидрогестерона у наблюдаемых нами женщин, не отмечено.
Частота гиперполименореи у женщин с миомой матки в динамике лечения
При оценке частоты гиперполименореи (ГПМ) нами отмечено исчезновение данного симптома через 3 месяца в 6-й подгруппе (ВМС с ЛНГ и индол-3-карбинолом). Уменьшение частоты ГПМ наблюдалось и в остальных подгруппах женщин, получавших симптоматическое лечение.
По величине ОР сохранения симптома через 3 месяца лечения наиболее эффективным в коррекции ГПМ у женщин с миомой матки являлась ВМС с левоноргестрелом в сочетании с индол-3 карбинолом (ОР =0), остальные методы распределились по эффективности следующим образом: дидрогестерон (ОР=0,11), изолированное использование ВМС с левоноргестрелом (ОР =0,16), сочетание дидрогестерона и индол-3 карбинола (ОР=0,3); наименее эффективным оказалось изолированное применение индол-3 карбинол (ОР=0,6). При отсутствии симптоматической терапии клинического улучшения в динамике не отмечено (ОР=1) (таблица 3).
Таблица 3
Относительный риск сохранения ГПМ через 3 мес лечения
Методы лечения | Относительный риск сохранения ГПМ |
ВМС-ЛНГ + И-3-К (подгруппа 6) | 0 |
ДД (подгруппа 4) | 0,11 |
ВМС-ЛНГ (подгруппа 3) | 0,16 |
ДД + И-3-К (подгруппа 5) | 0,3 |
И-3-К (подгруппа 2) | 0,6 |
Полученные нами результаты не противоречат литературным данным о том, что использование Мирены (ВМС с левоноргестрелом) приводит к снижению объема и длительности менструаций, а в ряде случаев - к олиго-и аменорее и нормализации показателей гемоглобина, а также к существенному облегчению болевого синдрома у женщин с дисменореей [Vercellini P., Aimi G. еt al., 1999; Легенис Н.Е., Корень Н.А., 2004; Смирнова Т.А., Лобунова В.В., 2008]. Именно эти эффекты стали основанием для применения Мирены у больных менометроррагией, ассоциированной с миомой матки и аденомиозом [Bahamondes L., Ribeiro-Huguet P. еt al., 2003].
Рис. 16. Изменение частоты ГПМ в подгруппах женщин с миомой матки.
Ранее в ходе наблюдательных исследований под руководством Сидоровой И.С., Киселева В.И. и Доброхотовой Ю.Э. (2009), установлено, что при применении индол-3 карбинола у женщин с миомой матки и гиперменструальным синдромом отмечалась выраженная положительная клиническая динамика по таким показателям как: гиперполименорея, дисменорея, боли внизу живота, несвязанные с менструальным циклом, диспареуния.
Нами при оценке статистической значимости различий динамики частоты ГПМ в подгруппах установлено, что дополнительное назначение индол-3-карбинола увеличивает эффективность коррекции гиперполименореи при применении дидрогестерона, но не оказывает существенного влияния на эффективность ВМС с ЛНГ (рис.16).
По величине ОР сохранения тазовых болей через 3 месяца лечения подгруппы распределились следующим образом (таблица 4): при использовании ВМС-ЛНГ в комбинации с индол-3-карбинолом и при сочетании дидрогестерона с индол-3-карбинолом ОР составил 0,3. При изолированном использовании ВМС с ЛНГ - ОР=0,4. В подгруппе женщин, получавших только дидрогестерон, клинического эффекта отмечено не было (ОР=1), изолированное применение индол-3-карбинола было также недостаточно эффективно (ОР=0,7).
Таблица 4
Относительный риск сохранения тазовых болей через 3 мес лечения
Методы лечения | Относительный риск сохранения ТБ |
ВМС-ЛНГ + И-3-К (подгруппа 6) | 0,3 |
ДД + И-3-К (подгруппа 5) | 0,3 |
ВМС-ЛНГ (подгруппа 3) | 0,4 |
И-3-К (подгруппа 2) | 0,7 |
ДД (подгруппа 4) | 1 |
Хотя в результате лечения во всех подгруппах женщин с миомой матки, кроме подгруппы наблюдения, нами было отмечено снижение частоты тазовых болей, изменения частоты данного симптома в подгруппах статистически значимо не отличались (все р >0,05) (рис.17).
Рис. 17. Изменение частоты тазовых болей в подгруппах женщин
Таблица 5
Относительный риск сохранения диспареунии
Методы лечения | Относительный риск сохранения диспареунии |
ВМС-ЛНГ + И-3-К (подгруппа 6) | 0,3 |
ВМС-ЛНГ (подгруппа 3) | 0,4 |
И-3-К (подгруппа 2) | 0,6 |
ДД + И-3-К (подгруппа 5) | 0,8 |
ДД (подгруппа 4) | 0,9 |
Риск ОР сохранения диспареунии через 3 месяца при использовании индол-3-карбинола (ОР=0,6), его комбинации с дидрогестероном (ОР=0,8) и при изолированном применении дидрогестерона (ОР=0,9) был выше, чем у пациенток с ВМС с левоноргестрелом. При отсутствии симптоматической терапии уменьшения частоты диспареунии вообще не отмечено (ОР=1). Значимых различий изменений частоты диспареунии у женщин с различными протоколами лечения не отмечено (рис. 18).
Рис.18. Изменение частоты диспареунии в подгруппах женщин с миомой матки
Таким образом, в результате проведенного исследования была дана оценка клинической эффективности различных режимов симптоматического лечения с использованием гестагенов и индол-3-карбинола у пациенток репродуктивного возраста с миомой матки и установлено, что дополнительное назначение индол-3 карбинола повышает эффективность дидрогестерона, но не оказывает существенного влияния на эффект ВМС с ЛНГ.
ВЫВОДЫ
- У обследованных женщин с миомой матки при проведении симптоматической терапии в течение 3-х месяцев не выявлено существенных изменений гонадотропной, пролактинергической функции гипофиза и значимых изменений метаболизма эстрогенов. В подгруппе пациенток, применявших ЛНГ - содержащую ВМС, увеличилась доля женщин с уровнем эстрадиола ниже 0,2 нмоль/л, а у пациенток с использованием ВМС с ЛНГ одновременно с индол-3-карбинолом значимо изменились уровни прогестерона за счет уменьшения числа больных с его значениями более 10 нмоль/л
- При изучении процессов перекисного окисления липидов установлены значимые изменения (в пределах референтных значений) уровней кетодиенов в 3 и 2 подгруппах женщин (с ВМС с левоноргестрелом и у получавших в течении 3-х месяцев индол-3 карбинол) (рW=0,03 и 0,02, соответственно) за счет уменьшения доли пациенток с уровнем КД более 4,0 мкмоль/л.
- На фоне симптоматического лечения в подгруппах женщин, у которых использовали комбинацию ВМК с левоноргестрелом с индол-3 карбинол и ВМК с левоноргестрелом в качестве самостоятельного метода зарегистрировано возрастание значений ретинола в сыворотке крови (рW=0,01 и 0,05 соответственно) за счет увеличения числа больных с уровнем ретинола более 0,6 мкм/л
- В подгруппах женщин с ВМК с левоноргестрелом, дидрогестероном в сочетании с индол-3 карбинолом и при использовании ВМК с левоноргестрелом одновременно с индол-3 карбинолом отмечены значимые изменения уровней аскорбата в сыворотке крови на фоне лечения (рW=0,01; 0,02; 0,04 соответственно) за счет существенного увеличения доли женщин с уровнем аскорбиновой кислоты более 60 мкм/л
- Значимые изменения размеров миоматозных узлов (с уменьшением через 3 месяца диаметра доминантного узла на 10-19%, без существенных отличий между подгруппами) отмечены во всех подгруппах женщин, получавших симптоматическую терапию (все рW0,05), за исключением женщин, у которых использовался только дидрогестерон.
- Среди использованных методов по величине ОР сохранения ГПМ через 3 месяца лечения наиболее эффективным в коррекции данного симптома у женщин с миомой матки являлась ВМС с левоноргестрелом в сочетании с индол-3 карбинолом (ОР =0), остальные методы распределились по эффективности следующим образом: дидрогестерон (ОР=0,11), изолированное использование ВМС с левоноргестрелом (ОР =0,16), сочетание дидрогестерона и индол-3 карбинола (ОР=0,3); наименее эффективным оказалось изолированное применение индол-3 карбинол (ОР=0,6). При отсутствии симптоматической терапии клинического улучшения в динамике не отмечено (ОР=1).
- По эффективности коррекции тазовых болей у женщин с миомой матки женщины с различными протоколами симптоматической терапии значимо не отличались: при использовании дидрогестерона в сочетании с индол-3 карбинолом ОР сохранения болевого синдрома через 3 месяца составил 0,3), как и при применении ВМС с левоноргестрелом в сочетании с индол-3 карбинолом (ОР=0,3). При изолированном использовании ВМС с левоноргестрелом ОР составил 0,4, при изолированное применение индол-3 карбинола ОР составлял 0,7. В подгруппе женщин, получавших только дидрогестерон, клинического эффекта отмечено не было (ОР=1).
- У обследованных женищн с миомой матки частота диспареунии снизилась при применявших ВМС с левоноргестрелом в сочетании с индол-3 карбинолом (ОР=0,3), при изолированном использовании ВМС с левоноргестрелом (ОР=0,4), при применении индол-3 карбинола (ОР=0,6), его комбинации с дидрогестероном (ОР=0,8) и при изолированном применении дидрогестерона (ОР=0,9), без статистически значимых различий в этих подгруппах женщин. При отсутствии симптоматической терапии уменьшения частоты диспареунии не отмечено (ОР=1).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У женщин с миомой матки, не имеющих показаний к оперативному лечению и не планирующих беременность, для коррекции ГПМ наиболее целесообразно применять ВМС с ЛНГ, при этом дополнительное назначение 300 мг в день индол-3-карбинола не влияет на клиническую эффективность ВМС.
2. У женщин планирующих беременность, наиболее эффективна комбинация дидрогестерона по 20 мг с 16 по 25 день и индол-3 карбинола 300 мг в день.
3. С целью стабилизации и уменьшения диаметра миоматозных узлов небольших размеров (до 3-х см) обосновано назначение ВМС с левоноргестрелом как изолированно, так и в комбинации с индол-3-карбинолом, а также применение дидрогестерона по 20 мг с 16 по 25 день и индол-3 карбинола 300 мг в день.
4. Исследование уровней ретинола и аскорбиновой кислоты в сыворотке крови у женщин с миомой матки можно рекомендовать как дополнительный метод оценки эффективности симптоматической терапии с применением гестагенов (ВМС с ЛНГ и дидрогестерона) в сочетании с индол-3-карбинолом.
Список научных работ, опубликованных по теме диссертации
Статьи в рецензируемых журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ
1.Нарушения метаболизма эстрогенов у женщин с миомой матки и бесплодием / Сутурина Л.В., Скляр Н.В., Лабыгина А.В., Шолохов Л.Ф., Коваленко И.И.//Мать и дитя в Кузбассе.-2009.- №1 (36).- С.27-30.
2. Эндокринные причины бесплодия при эндометриозе. / Лабыгина А.В., Сутурина Л.В., Колесникова Л.И., Олиференко Т.Л., Нестерова Д.И., Ермолова Е.В., Коваленко И.И.// Бюл. ВСН - СО РАМН.-2009.- №2(66).- С.52-57.
3. Полиморфизм генов GSTM1, GSTT1, GSTP1 у женщин с миомой матки /. Ступко Е.Е., Шулунов С.С., Шенин В.А., Лабыгина А.В., Сутурина Л.В., Коваленко И.И.// Бюл. ВСН - СО РАМН.-2010 .- №6 (76) Часть 2.- C.63-66.
4. Клиническая эффективность гестагенов у пациенток с миомой матки и гиперполименореей /Коваленко И.И., Сутурина Л.В. // Бюл. ВСН - СО РАМН.-2012.- №3 (85),Часть 1, - C. 18-20.
Публикации в иных изданиях
5. The estrogen metabolism in women with uterine myoma and efficacy of levonorgestrel-relising intrauterine system УMirenaФ// Suturina L., Ermolova E., Sholohov L., Kovalenko I. / Abstracts of the 13th World Congress on Human Reproduction (Venezia, March 5-8, 2009) (CD)
6. Клиническая эффективность индол-3-карбинола в комплексной терапии больных с миомой матки. /Сутурина Л.В., Коваленко И.И. // Материалы Х юбилейного Всероссийского научного форума Мать и дитя (Москва 29 сентября-2 октября 2009 г.).- М.- 2009.-С.414.
7. Study of Indol-3-carbinol efficacy in women of reproductive age with uterine myoma. // Suturina L., Kolesnikova L., Kovalenko I., Labygina A., Sholohov L., Atalian A.// Abstracts of the 3d Asia Pacific Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology, Infertility (COGI) (Beijing, China, November 12-15, 2009)-2009.- P. 235.
8. Study of Indol-3-carbinol efficacy in women of reproductive age with uterine myoma. // Suturina L., Kolesnikova L., Kovalenko I., Labygina A., Sholohov L., Atalian A.// Proceedings of the 3d Asia Pacific Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology, Infertility (COGI) (Beijing, China, November 12-15, 2009).- Monduzzi Editore.-2010.- P.137-140
9. Еfficacy of symptomatic treatment of women with uterine myoma / Suturina L., Kovalenko I., Labygina A..// Abstracts of the 9-th European congresses on gynecology (Copenhagen Semptember 9, 2011)-2011.- P.122.
10. Non-contraceptive effects of levonorgestrel-releasing system Mirenaо in women of reproductive age with uterine myoma.// Kovalenko I., Suturina L., Kolesnikova L.// Abstracts of the 11th Seminar of the European Society of Contraception and Reproduction Health (Kaunas, Lithuania , Semptember 23-24, 2011 ).-2011.-P.29.
Список сокращений
АОА АОЗ АОС ГнРГ ГПМ Дв Св ДК Е2 ЗППП ПЦР КД и СТ Г ММ МДА НЛФ НМЦ ОС ПМС ПОЛ ПР ПРЛ СОД СР СРО ТБК-АП УЗИ ФСГ GSH GSSG 2ОН-Е1 16-ОН-Е1 2/16 | антиокислительная активность антиокислительная защита антиокислительная система гонадолиберин гиперполименорея двойные связи коньюгированные диены эстрадиол заболевания, передаваемые половым путем полимеразная цепная реакция кетодиены и сопряженные триены ютеинизирующий гормон миома матки малоновый диальдегид недостаточность лютеиновой фазы нарушение менструального цикла оксидативный стресс предменструальный синдром перекисное окисление липидов прогестерон пролактин супероксиддисмутаза свободные радикалы свободнорадикальное окисление ТБК-активные продукты перекисного окисления ультразвуковое исследование фолликулостимулирующий гормон глутатион восстановленный глутатион окисленный 2-гидроксиэстрон 16-гидроксиэстрон соотношение 2-гидроксиэстрона к 16--гидроксиэстрону |
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине