Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

Аубекирова Мадина Аубекировна

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ  ДИАГНОСТИКА НЕОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА И

ЕЧЕНИЕ С ПРИМЕНЕНИЕМ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

14.01.01 - Акушерство и гинекология (мед. науки)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова  Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации  (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор УМАХАНОВА Мадина Мусаевна

Официальные оппоненты:

Минкина Галина Николаевна - доктор медицинских наук, профессор ((ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России, профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета)

Тотчиев Георгий Феликсович - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов Минздравсоцразвития России, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии).

Ведущее учреждение:

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России

Защита состоится л____ ___________ 2012 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.06, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу:  127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20 стр.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан _____ ________________2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор                        Юлия Николаевна Пономарева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

 

Актуальность проблемы

  Заболевания шейки матки  занимают лидирующее положение в структуре патологии женских половых органов. В частности рак шейки матки  находится на втором месте в мире среди злокачественных опухолей репродуктивных органов у женщин и уступает только раку молочной железы. Ежегодно диагностируется около 470 тыс. новых случаев рака шейки матки, что составляет 14,2% от всех злокачественных новообразований у женщин (Waggoner S., 2003). В последние годы обозначилась тенденция роста заболеваемости у женщин в возрастной группе до 40 лет (В.П.Козаченко, 1999) .

Как известно, важнейшим фактором канцерогенеза шейки матки является инфицирование женщин вирусом папилломы человека (ВПЧ) (С.И. Роговская, 2003; В.И.Киселев, Л.А. Ашрафян, 2004). Прогрессия от клеточных изменений, связанных с ВПЧ-инфекцией, до развития рака шейки матки происходит постепенно, в течение 10-40 лет, поэтому реальной профилактикой этого заболевания является своевременное выявление и лечение фоновых и предраковых заболеваний.

Самые современные методы применяются для диагностики патологических процессов шейки матки, которые обладают различной степенью эффективности: кольпоскопия, цитологический метод, бактериоскопическое и бактериологическое исследование отделяемого из влагалища и цервикального канала, обследование на  инфекции, передаваемые половым путем методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), ВПЧ тестирование, прицельная биопсия шейки матки, выскабливание цервикального канала  ( В.Н. Прилепская, 1999;  Г.Н. Минкина, 2001; Е.Ф. Кира, 1995).  В настоящее время всё большее распространение получил  метод оптической когерентной томографии, который применяется в различных областях медицины-гастроэнтерологии, кардиологии, урологии, офтальмологии, в том числе в гинекологии (И.А. Кузнецова, 2003). Оптическая когерентная томография-  диагностический метод с высокой  разрешающей способностью,  позволяющий изучить объект на уровне оптической архитектоники тканей и определить оптические характеристики различных патологических состояний шейки матки ( Н.Д. Гладкова, 1996; И.А. Кузнецова, 2003; Э.Т. Садуллаева 2010).

Проблема лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки широко освещена в отечественной и зарубежной литературе. Многочисленные исследования недостатков и преимуществ электрокоагуляции, криодеструкции, радиоволновой хирургии, лазерной эксцизии, позволили оценить лечебный эффект этих методов. По данным разных авторов , он составляет  67-98,7% (В.Н. Зуев, 1998; Краснопольский и соавт., 1999; Л.В. Василенко, 2000; В.Н.Прилепская, 2000; Г.Н.Минкина, 2001; G. Herbork, 1980; Kainz et al., 1996). 

В последнее время  в практической гинекологии используется новый метод лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки- фотодинамическая терапия (ФДТ), в основе которого помимо прямой фотоцитотоксической реакции, вторичного некроза за счет повреждения и тромбоза микрососудистой сети, важным  является иммунная реакция фотосенсибилизации в результате деструкции пораженных клеток. Являясь щадящим методом, он  позволяет при разрушении патологического очага максимально сохранять окружающие здоровые ткани у женщин репродуктивного возраста. Несмотря на то, что данный метод с учетом технологии его выполнения относится к категории локального воздействия, эффект ФДТ может иметь системный характер, благодаря индукции иммунной реакции (Е.В. Филоненко, 2006 ; Е.Ф. Странадко, 1997; А.М. Торчинов, М.М. Умаханова, 2011; А.З. Хашукоева, 2012) . 

В  мировой клинической практике  в качестве  фотосенсибилизаторов (ФС) используются препараты  первого и второго поколения (фотогем, фотосенс и т.д.), имеющие ряд недостатков, снижающих их терапевтический эффект ( Е.Г.Вакуловская, В.В. Шенталь, 2002).

  В настоящее время разработан новый фотосесибилизатор второго поколения Радахлорин  (ООО л РАДА-ФАРМА), производное хлоринового ряда, который показывает высокую эффективность ФДТ  при лечении онкологических заболеваний различной локализации ,  рецидивов после традиционных способов терапии, в том числе цервикальных интраэпителиальных неоплазий (А.В. Решетников, И.Д. Залевский, 2001; Э.Т.Садуллаева, 2010). Данный препарат выпускается в двух лекарственных формах: раствор для внутривенного введения 0,35% и гель для наружного применения 0,1%.

  При проведении литературного поиска мы обнаружили единичные сведения о применении ОКТ в диагностике, дифференциальной диагностике фоновых  заболеваний шейки матки. Вместе с тем отсутствуют данные о лечении фоновых заболеваний шейки матки с применением ФДТ, используя ФС Радахлорин и оценки эффективности фотодинамической терапии методом ОКТ у женщин репродуктивного возраста, что определило цель и задачи нашего исследования.

  Цель исследования:  Повышение эффективности диагностики с помощью оптической когерентной томографии и лечения неопухолевых заболеваний шейки матки методом фотодинамической терапии с  применением  фотосенсибилизатора Радахлорин у пациенток репродуктивного периода.

  Задачи исследования:

1. Оценить эффективность различных методов диагностики и провести дифференциальную диагностику с использованием  оптической когерентной томографии неопухолевых заболеваний шейки матки у женщин репродуктивного возраста.

2. Изучить возможности оптической когерентной томографии в визуализации процессов плоскоклеточной регенерации у больных с неопухолевыми заболеваниями шейки матки.

3. Оценить эффективность применения фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором Радахлорин в лечении пациенток репродуктивного периода с неопухолевыми  заболеваниями шейки матки.

4.Разработать показания к лечению больных с доброкачественными  заболеваниями  шейки матки с использованием фотодинамической терапии.

Научная новизна

  Проведено полное клиническое исследование по изучению факторов риска возникновения и диагностических возможностей различных методов диагностики неопухолевых заболеваний шейки матки у женщин репродуктивного возраста.

Показаны возможности и значимость оптической когерентной томографии (ОКТ) в дифференциальной диагностике доброкачественных заболеваний шейки матки и определении границ патологических изменений шейки матки, сформулированы оптические ОКТ - критерии неопухолевых заболеваний шейки матки, уточняющие характер  кольпоскопических признаков и повышающие информативность кольпоскопического исследования.

Впервые изучена и оценена эффективность ФДТ с применением фотосенсибилизатора Радахлорин в лечении  неопухолевых заболеваний шейки матки у женщин репродуктивного возраста, научно обоснованы показания к ее проведению.

Проведена сравнительная оценка различных методов лечения (диатермоэлектрокоагуляции  и ФДТ с фотосенсибилизатором Радахлорин) неопухолевых заболеваний шейки матки у женщин репродуктивного возраста.

На основании проведенных исследований разработан и обоснован дифференцированный подход к выбору адекватного метода и объема вмешательства на шейке матки у женщин репродуктивного возраста, необходимости сохранения фертильной функции, длительности заболевания, площади патологического участка на шейке матки.

Практическая значимость

  Разработан алгоритм обследования пациенток с патологией шейки матки с применением ОКТ, параметрами оценки которой  являлись: яркость изображения; контрастность изображения; граница изображения; неоднородность изображения; структурность изображения; слоистость изображения; скорость угасания сигнала.

Предложен и разработан способ прижизненной диагностики границ патологических образований слизистой шейки матки и динамического контроля за состоянием слизистой шейки матки после органосохраняющих манипуляций с использованием метода ОКТ. 

На основании полученных данных разработан и внедрен в клиническую практику новый высокоэффективный метод лечения неопухолевых  заболеваний шейки матки - ФДТ с использованием фотосенсибилизатора Радахлорин, эффективность которого составила - 89,5%, а частота рецидивов- 8,8%.

Сравнительная оценка различных методов лечения (диатермохирургического, ФДТ с фотосенсибилизатором Радахлорин) позволила обосновать дифференцированный подход к выбору адекватного метода и объема вмешательства на шейке матки у женщин репродуктивного возраста, необходимости сохранения фертильной функции, длительности заболевания, площади патологического участка на шейке матки, сопутствующей гинекологической патологии.

Оценка эффективности различных методов лечения позволила разработать принципы профилактики осложнений и рецидивов заболеваний шейки матки.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.   Для оптимизации диагностики неопухолевых  заболеваний шейки матки в комплексное обследование необходимо включать наряду с традиционными исследованиями (кольпоскопическое, цитологическое, бактериоскопическое, бактериологическое, гистологическое исследование, 
   ПЦР - диагностика) метод оптической когерентной томографии (ОКТ).
2.   ОКТ является высокоинформативным диагностическим методом, позволяющим с высокой точностью регистрировать оптические параметры и границы  различных морфологических состояний слизистой шейки матки, осуществлять динамический контроль  течения процесса эпителизации.
3. Разработан метод ФДТ с применением ФС Радахлорин и на основании данных флюоресцентной спектроскопии, позволяющей определить оптимальное время накопления ФС в тканях шейки матки, показана его высокая эффективность.
4.   Высокая эффективность ФДТ (89,5%), низкая частота рецидивов (8,8%), возможность сохранения анатомо-функциональных особенностей шейки матки и отсутствие осложнений позволяют считать ФДТ с применением ФС Радахлорин методом выбора у молодых и нерожавших женщин.

Апробация диссертации проведена 13 июня 2012г. (протокол №13) на научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета  ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России, врачей гинекологических отделений ГКБ №51 и ГКБ №13 г. Москвы.

  Внедрение результатов работы в практику.

  Результаты исследования внедрены в практику отделений гинекологии Городской клинической больницы №51, ГКБ №13, ГКБ №52 Департамента Здравоохранения г. Москвы.  По теме диссертации опубликовано 12 научных работ. Материалы диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии стоматологического факультета МГМСУ.

Диссертационное исследование выполнено по проблеме 20.06 Охрана здоровья женщины вне беременности и входит в план НИР МГМСУ № государственной регистрации 01040000459.

ичный вклад автора

  Автором лично проводилось обследование и лечение 102 пациенток с неопухолевыми заболеваниями шейки матки. Автор в полном объеме овладел методикой проведения оптической когерентной томографии и фотодинамической терапии. Все результаты клинико-лабораторных исследований, их статистическая обработка выполнены автором самостоятельно.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 5 работ в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

  Объем и структура диссертации

  Диссертация изложена на 137 странице машинописного текста и состоит из введения и  5 глав: обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты обследования и лечения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 205 источников, из них 132 отечественных и 73 зарубежных. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 23 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Исследования проводились с 2007 по 2011 гг. в клинических учреждениях кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета МГМСУ (зав. каф., д.м.н., профессор А.М. Торчинов) на базе гинекологических отделений ГКБ №51 (главный врач, профессор, д.м.н. А.С. Кононец) и №13 (главный врач Л.С. Аронов) г. Москвы.

В соответствии с целью и задачами нашего исследования проведено обследование и лечение 102 женщин с фоновыми заболеваниями шейки матки. Выявлена следующая патология шейки матки: эктопия у - 50 пациенток (49%), лейкоплакия у Ч 36 (35,3 %), эндометриоз у Ч 9 (8,8%), плоская кондилома шейки матки у Ч7 (6,9%).

Для постановки диагноза, выбора метода лечения и вида предоперационной подготовки при патологии шейки матки при первичном осмотре, кроме общеклинических, мы использовали данные дополнительных методов исследования.

Всем наблюдаемым с патологией шейки матки выполнено кольпоскопическое исследование с использованием кольпоскопа фирмы  Leisegang (Япония) с 15-кратным увеличением. Простая и расширенная кольпоскопия производились по общепринятым методикам (М.Н. Костава, 1997; В.Н. Прилепская и соавт., 1998).

Для оценки состояния флоры влагалища всем наблюдаемым проводилось бактериоскопическое исследование мазков содержимого влагалища и отделяемого цервикального канала. Пациенткам, у которых при бактериоскопическом исследовании  обнаружены 3-я и 4-я степень чистоты мазков, выполнялось бактериологическое исследование для определения видовой принадлежности микроорганизмов и их чувствительности к антибиотикам с целью назначения в предоперационном периоде антибактериальных препаратов.

Для выявления этиологической роли вирусов в генезе фоновых заболеваний шейки матки всем обследованным с 3-й и 4-й степенью чистоты влагалищных мазков проводили диагностику хламидийной, микоплазменной, уреаплазменной, герпетической, цитомегаловирусной и папилломавирусной инфекции методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), основанным на использовании ДНК вируса в качестве маркера. Кольпоскопическое обследование во всех случаях сопровождалось забором материала с поверхности экзоцервикса и эндоцервикса с обязательным прицельным захватом клеток со всех подозрительных участков, включая стык цилиндрического и плоского эпителиев, для цитологического исследования.

Гистологическому  исследованию  подвергались  соскобы  из цервикального канала и биоптаты шейки матки.

Трансабдоминальная и трансвагинальная эхография органов малого таза выполнена 102 больным. УЗИ производили на аппарате Aloka в режиме реального времени с использованием конвексных и линейных датчиков частотой 3,5 МГц и влагалищного датчика с частотой акустических колебаний 7,0 МГц по стандартной общепринятой методике.

Флуоресцентное детектирование проводилось методом окальной спектроскопии. Для этой цели использовали спектрально-флуоресцентную диагностическую установку Спектр-УКластерФ (ООО Кластер, ИОФ РАН, Москва).

Для оптической когерентной томографии (ОКТ) был использован компактный переносной оптический томограф,  разработанный и сконструированный в ИПФ РАН г. Нижний Новгород. Полученный от биоткани сигнал подвергался цифровой обработке, что обеспечивало получение в реальном времени двухмерных оптических образов биоткани - томограмм. В основе оптической визуализации внутренней структуры биологических тканей лежит разница коэффициентов обратного рассеяния зондирующего излучения внутритканевых элементов. Идентификация томограмм проводилась при сопоставления кольпоскопического, оптического и гистологического изображения того же участка слизистой шейки матки.

  Диатермоэлектрокоагуляция (ДЭК) проводилась аппаратом MGB HF-4000A фирмы Endoskopische Gerte (Германия), выполнялась в стационаре с применением внутривенной анестезии Диприваном 1% - 20,0 в I фазу менструального цикла.

  ФДТ с ФС Радахлорин проводили с использованием лазерного аппарата МИЛОН ЛАХТА с лазерным излучением в непрерывном режиме, длиной волны на выходе 662 нм, мощностью на выходе - 1 ВТ, плотностью - 80 - 250 Дж/см. ФС Радахлорин (гель для наружного применения, 0,1% - 25,0г.) характеризуется высокой водорастворимостью, апирогененностью, туморотропностью, высокой селективностью. Фотодинамическая активность  Радахлорина проявляется при воздействии света с длиной волны 654-670 нм.

  Динамическое обследование всех пациенток для выявления рецидивов заболевания и поздних осложнений проведено нами через 6-12-24 месяцев после лечения. При этом обращали особое внимание на общее состояние, жалобы, характер менструальной, репродуктивной и сексуальной функции. Через 6-12 месяцев после терапии всем наблюдаемым выполнялась простая и расширенная кольпоскопия, цитологическое и бактериоскопическое исследование мазков, ПЦР - диагностика, динамическое УЗИ органов малого таза.

  Результаты исследования и их обсуждение.

  Своевременная диагностика и лечение доброкачественных  заболеваний шейки матки является реальной профилактикой рака шейки матки, занимающего третье место в структуре онкологической заболеваемости у женщин (В.И. Краснопольский и соавт., 1997; В.Н. Прилепская, 2000; В.П. Козаченко, 2001). Важным является выявление начальных форм поражения, для чего требуется совершенствование алгоритма обследования, выбора тактики ведения и метода лечения пациенток с фоновыми заболеваниями шейки матки.

  С этой целью нами за период с 2007 по 2011 гг. обследовано 102 пациентки с фоновыми заболеваниями шейки матки в возрасте от 19 до 43 лет.

При гинекологическом исследовании у 28 (27,5%) пациенток обнаружена гиперемия слизистой влагалища. Патологические выделения отмечены у 46 (45%) наблюдаемых. Осмотр шейки матки при помощи зеркал позволил оценить форму шейки матки: у 56 (55%) пациенток шейка матки была цилиндрической, у 28 (27,5) Ч конической, у 18 (17,6%) - выявлена гипертрофия шейки матки. При осмотре шейки матки у 50 (49%) пациенток была выявлена эктопия. Лейкоплакия при визуальном осмотре была выявлена 36 (35,3%) пациенток. У 9 пациенток с эндометриозом шейки матки нами было обнаружено наличие эндометриоидных кист в виде глазков багрового цвета. Количество эндометриоидных кист варьировало от 1 до 5.

Наботовы кисты выявлены у 23 (22,5%) обследованных женщин, У 12 из них отмечались множественные ovulae nabothi (более 2-3).

  Работа проведена в два этапа: на первом - оценена значимость всех используемых методов диагностики, таких как осмотр шейки матки при помощи зеркал, кольпоскопия, цитологический метод, бактериоскопическое и бактериологическое исследование отделяемого из влагалища и цервикального канала, обследование на инфекции, передаваемые половым путем, прицельная биопсия шейки матки, локальная спектроскопия; на втором этапе  разработан метод ФДТ с применением ФС Радахлорин и  произведена оценка эффективности  лечения на основании данных оптической когерентной томографии.

  Основополагающим в обследовании пациентов с патологией шейки матки, по мнению М.Н. Коставы (1994), И.Б. Манухина и Г.Н. Минкиной (1994), Т.С. Дзайнукова (1997), С.Ф. Насыровой (1998), Р.Р. Загидуллиной (1999), является гинекологическое исследование с осмотром шейки матки при помощи зеркал. Однако все клиницисты единогласно указывают на недостаточную информативность визуального осмотра в отношении диагностики ряда фоновых заболеваний шейки матки (в 57,5%-97,8% наблюдений). Проведенное нами исследование (102) подтвердило мнение указанных авторов и выявило достаточно высокую информативность (95-99%) в отношении эктопии шейки матки, гипертрофии и деформации шейки матки, эндометриоза шейки матки, низкую - наботовых кистах, папилломах шейки матки (менее 50%).

  Основным  методом диагностики при патологии шейки матки остается кольпоскопия (В.И. Кулаков, В.Н. Прилепская, 2001; Г.Н. Минкина и соавт., 2001; Н.М. Пирожникова, 2002; C.A. Johnson et al., 1991; R. Barrasso, 1992). Результаты проведенных нами исследований подтвердили мнение авторов о том, что кольпоскопия является важным диагностическим методом при фоновой патологии шейки матки.

Кольпоскопическое исследование, проведенное всем 102 пациенткам, выявило наличие участков цилиндрического эпителия на поверхности эктоцервикса у 72 (70,6%) пациенток. Зона, покрытая цилиндрическим эпителием, определялась в виде гроздевидного скопления ярко-красных сосочков, белеющая после обработки раствором уксусной кислоты. Диаметр эктопии составлял от 1 до 3 см (средний диаметр 0,920,12).

ейкоплакия при кольпоскопическом исследовании определялась в виде белесых бляшек с нечеткими контурами. Нормальная зона трансформации наблюдалась у 68 (66,7%) пациенток.

Наботовы кисты, обнаруженные при осмотре у 23 (22,5%) пациенток и имели вид ретенционных образований размерами 0,2 Ч 1,0 см (средний диаметр 0,060,01) с растянутыми по поверхности разнокалиберными субэпителиальными сосудами.

Наличие эндометриоза шейки матки подтверждено у 9 пациенток при кольпоскопии. Так же как и при визуальном осмотре, представлял собой подэпителиальные кисты багрового цвета диаметром 0,3 Ч 0,7 см (средний диаметр 0,050,02).

  Кольпоскопическое исследование дает возможность выявить истинную площадь поражения при лейкоплакии шейки матки, определить показания к проведению прицельной биопсии шейки матки. В то же время, данный метод не позволяет определить степень пролиферации клеток.

В литературе (Л.И. Мальцева и соавт., 1995; В.П. Адаскевич, 1999; А.И. Новиков и соавт., 2002) широко обсуждается проблема роли инфекционных агентов в генезе патологических состояний шейки матки (рис. 1).

Рис.1. Частота выявления патогенных микроорганизмов методом ПЦР

  Обследование методом ПЦР позволило выявить следующие заболевания: При обследовании пациенток с фоновыми  заболеваниями шейки матки методом ПЦР обнаружены различные возбудители: Gardnerrellа vaginalisЧу 23 (22,5%), Uгеарlasma urealyticum- у 19 (18,6%), Мусорlasma hominisЧ у 12 (11,8%), Саndidа аblicans у - 13 (12,7%), Сhlamidiа trachomatis Ч у 8 (7,8%), Тгiсhomonas vaginalis - у 6 (5,9%).

Кроме выше перечисленных возбудителей нами большое внимание уделялось обнаружению вирусной инфекции. Вирус папилломы человека высокого онкогенного риска (типы 16, 18, 35) обнаружен у 15 (14,7%) пациенток. У всех пациенток с выявленной папилломовирусной инфекцией клинические симптомы инфицирования отсутствовали. Вирус простого герпеса II типа обнаружен у 2 пациенток, цитомегаловирус у 1 пациентки.

Санация влагалища с использованием антибиотикосодержащих препаратов местного действия, имидазолов и антимикотиков проводилась  пациенткам с 3-4 степенью чистоты влагалищных мазков; терапия антибиотиками из групп макролидов или фторхинолонов - 39 обследуемым с диагностированными методом ПЦР хламидийной, микоплазменной и уреаплазменной инфекциями; препаратами иммунотропного действия (индуктор интерферона - Эпиген) - 15 больным с выявленной ВПЧ-инфекцией. При контрольном бактериоскопическом исследовании, осуществленном после лечения (в течение 10-21 дней) у всех обнаружена 1-я и 2-я степени чистоты влагалищных мазков.

  При цитологическом исследовании  цитограмма без особенностей обнаружена у 20 (19,6%) пациенток и характеризовалась наличием клеток многослойного плоского эпителия, поверхностного и промежуточных слоев.

У 67 (65,7%) пациенток при цитологическом исследовании обнаружены клетки цилиндрического эпителия.

Цитограмма типа лейкоплакия была выявлена у 13 (12,7%) в виде паракератоза и гиперкератоза наряду с обычными клетками поверхностного и промежуточных слоев плоского эпителия.

Цитограмма воспаления отмечена у 38 (37,2%) пациенток, при которых в препаратах наряду с эндо- и экзоцервикальными клетками наблюдалось большое количество нейтрофилов и лейкоцитов.

Цитограмма вирусного поражения определялась в виде кариопикноза, двуядерности, увеличения ядерно-цитоплазматического отношения  у 4 (3,9%) пациенток.

Данные цитологического исследования показали низкую информативность в выявлении признаков вирусного поражения, лейкоплакии. Так, из 18 пациенток с положительной реакцией на вирусную инфекцию, выявленную методом ПЦР только у 4 обнаружена цитограмма вирусного поражения. У 8 пациенток с кольпоскопическими признаками лейкоплакии цитологических признаков, характерных для лейкоплакии не обнаружено.

  По мнению большинства клиницистов (Г.Н. Минкина и соавт., 2001; Н.М. Пирожникова, 2002; J.J. Baldauf et al., 1999), при наличии атипической кольпоскопической и цитологической картин для уточнения диагноза необходимо проведение прицельной или конусовидной биопсии с выскабливанием слизистой цервикального канала.

С целью уточнения диагноза  гистологическое исследование проводилось 51 пациентке с аномальной кольпоскопической картиной. 

  Резервом эффективной профилактики злокачественных новообразований является своевременная диагностика на стадии ранних  изменений, что возможно только при использовании диагностических методов с разрешающей способностью, приближающейcя к клеточному уровню (-10мкм) (И.А. Кузнецова, 2003). В настоящее время существует несколько прижизненных диагностических технологий, имеющих подобный уровень разрешения: конфокальная микроскопия (P.J. Tadrous, 2000), ядерно-магнитный резонанс с использованием сильного магнитного поля (J.D. Bronzino, 2000) и оптическая когерентная томография  (D. Huang et al., 1991; B.E. Bouma, G.J. Tearney, 2002; J.G. Fujimoto et al., 1998).

ОКТ по своим техническим характеристикам является наиболее перспективным оптическим методом прижизненного неинвазивного исследования тканей человека с уровнем разрешения приближенным к клеточному. В нашей работе был использован компактный переносной оптический томограф, разработанный и сконструированный в ИПФ РАН г. Нижний Новгород. Устройство запатентовано в России, США и странах Европы. Идентификация полученных оптических образов производилась на основании сопоставления кольпоскопической картины, оптического и гистологического изображения одного и того же участка слизистой шейки матки. Путем параллельного гисто-томографического анализа определялись оптические феномены, оценивались размеры, форма, ориентация, глубина залегания тканевых и соответствующих им оптических структур. Наши исследования показали, что метод ОКТ способен дифференцировать слои и внутритканевые элементы слизистой.

На основании результатов исследования были сформулированы оптические признаки слизистой оболочки шейки матки с фоновой патологией шейки матки.

У 49% пациентов с эктопией  шейки матки без признаков эпителизации при проведениии ОКТ- исследования было выявлено: исчезновение горизонтально ориентированной, контрастной, двухслойной структуры, присущей слизистой шейки матки, покрытой зрелым МПЭ;  верхняя граница изображения часто неровная; изображение контрастное, неоднородное и представляет собой хаотичное чередование участков cлучайной формы и размеров, с различным уровнем рассеяния; скорость затухания томографического сигнала на протяжении изображения неравномерная - от умеренной до низкой.

У 8,8% пациентов с эндометриозом шейки матки были при проведении ОКТ- исследования были отмечены следующие признаки: изображение бесструктурно. Отсутствуют контрастные слои, присущие здоровой ткани слизистой шейки матки;  изображение умеренной яркости; скорость угасания томографического сигнала быстрая.

У 35, 3 % пациентов с тонкой лейкоплакией шейки матки при проведении ОКТ- исследования: изображение структурно. Визуализируется двухслойная структура; верхний яркий слой утолщен. Поверхность изображения особенно яркая;  граница верхнего и нижнего слоя неровная, прерывается небольшими участками низкой яркости.

Таким образом, нам удалось установить, что потеря структурности на томограммах  происходит параллельно увеличению тяжести процесса и выраженности кольпоскопических изменений и сопоставима с данными гистологического исследования.

После полного комплексного обследования 102 пациенток с фоновой патологией шейки матки и окончательного установления диагноза решали вопрос о тактике ведения больных.

  Мы, также как и другие авторы  (A.L. Distefano et al., 1993; D.W. Gauthier et al., 1994; K. Bodner et al., 2002), считаем целесообразной предоперационную подготовку с учетом  бактериоскопического, бактериологического исследований и метода ПЦР. С это целью нами проводилась этиотропная, иммуномодулирующая терапия с последующим назначением эубиотиков для нормализации микробиоценоза влагалища. При контрольном бактериоскопическом обследовании у всех пациенток выявлена 1- 2 ст. чистоты влагалищных мазков.

  Выбор метода лечения у больных с фоновыми заболеваниями шейки матки осуществляли в зависимости от наличия родов, данных кольпоскопии (размера патологического участка, наличия атипических изменений эпителия и сосудов), УЗИ (наличия глубоких наботовых кист), ОКТ и данных гистологического исследования биоптатов шейки матки. В нашей работе мы оценивали эффективность различных методов лечения. При этом мы учитывали ближайшие (через 10 недель) и отдаленные (через 1-2 года) результаты лечения: завершенность процесса эпителизации шейки матки, характер струпа, период его отторжения, переносимость процедуры, наличие осложнений.

Анализируя результаты лечения патологии шейки матки различными методами, мы выделяли следующие понятия:

• полный эффект - наличие завершенного процесса эпителизации, характеризующегося кольпоскопическими признаками многослойного плоского эпителия по всей поверхности экзоцервикса через 10 недель после лечения;
• отсутствие или неполный эффект - наличие неполной эпителизации шейки матки или сохранение патологического участка меньшего диаметра в течении 3-х месяцев после констатации неполного эффекта;
• рецидив - повторное появление того же заболевания шейки матки через 3 и более месяцев после достижения полного эффекта.

  В зависимости от использованных нами методов лечения пациентки были разделены на две группы. Основную группу (группа I) составили 57 (55,9%) пациенток, которым проводилась ФДТ (в качестве ФС применялся гель Радахлорин). Группу сравнения (группа II) составило 45 (44,1%) пациенток, которым в качестве лечения использовался диатермохирургический (ДХ) метод лечения.

ФДТ с местным нанесением геля Радахлорин применялась у 25 (48,3%) пациенток с эктопией, у 20 (35,1%) Ч с лейкоплакией, из них у 2 пациенток в сочетании с гипертрофией шейки матки;  у  3 (5,3%) с плоской кондиломой шейки матки, из них у 1 - на фоне гипертрофии шейки матки; у 9 (15,8%) Ч с эндометриозом.

Во время проведения ФДТ у 13 (22,8%) пациенток отмечались незначительные боли внизу живота, которые не требовали обезболивания и самостоятельно купировались после окончания лечения.

При осмотре шейки матки при помощи зеркал и кольпоскопии через 1 день после процедуры выявили наличие тонкого струпа желтого цвета. Серозные выделения незначительного характера наблюдались у всех пациенток в течение 5 Ч9 (7,50,3) дней. Отторжение струпа отмечалось на 4-8 (5,80,5) день.

Рис. 2. Динамика процесса эпителизации слизистой шейки матки при разных типах лечения

Начало краевой эпителизации наблюдалось на 5 - 9 (7,40,2) день. Полная эпителизация отмечена через 20Ч45 (32,20,6) дней.Частичная эпителизация отмечена у 6 (10,5%) пациенток. В целом эффективной ФДТ была у 51 пациенток и составила 89,5% (рис.2).

  Рецидив заболевания отмечен у 5 (8,8%) пациенток с эктопией, что вероятно было связано с инфицированием половых путей. При обследовании пациенток с рецидивом эктопии методом ПЦР были обнаружены хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз. Бактериологическое исследование у данных пациенток выявило I - IV степень чистоты влагалища. Все пациентки имели более 2 половых партнеров и не использовали барьерный метод контрацепции.

Анализ ближайших результатов обследования пациенток после диатермокоагуляции, показал, что в послеоперационном периоде тянущие боли в нижних отделах живота беспокоили 25 (55,6%) пациенток. У всех пациенток отмечались серозные выделения, которые продолжались 10 - 16 (13,10,2) дней. У 11 (24,4%) пациенток на 8-14 день после диатермокоагуляции отмечались серозно-гноевидные выделения.

При осмотре шейки матки при помощи зеркал и кольпоскопии у всех пациенток струп был сформирован на следующий день после лечения и полностью отторгался на 9 Ч 12 (10,80,5) день, что сопровождалось сукровичными выделениями у всех пациенток и тянущими болями в нижних отделах живота у 24 (53,3%) пациенток. Начало эпителизации отмечено на 10 Ч 16 (14,70,5) день. Процесс эпителизации был завершен через 28 Ч 49 (47,30,8) дней.

Полный эффект после диатермокоагуляции был отмечен у 32 (71,1%) пациенток. Неполная эпителизация отмечена у 13 (28,9%) пациенток, из них у 6 - лейкоплакия, занимающая весь эктоцервикс, у 7 Ч эктопия на фоне завершенной зоны трансформации.

Рецидив эктопии отмечен у 10 (22,2%) пациенток, при обследовании которых выявлена ИППП (уреоплазмоз, хламидиоз, трихомоноз). Из анализа данных половой и сексуальной функции выявлено, что данные пациентки имели нескольких половых партнеров и не пользовались барьерным методом контрацепции.

Сроки окончания эпителизации были значительно более короткими в группе пациенток после ФДТ (32,20,6), тогда как при ДХ сроки конца эпителизации были 47,30,3 дней (р<0,001). Исходя из этого, общая длительность процесса эпителизации слизистой шейки матки в основной группе оказалась почти на 8 дней короче, чем у женщин после ДХ (24,80,4 и 32,60,3 соответственно).

Как было сказано выше, ФДТ характеризуется более низкими сроками эпителизации по сравнению с ДХ методом.

При анализе ближайших результатов лечения у пациенток при разных типах лечения было показано, что частота осложнений существенно зависит от примененного типа лечения. Так у 6 (10,5%) пациенток основной группы послеоперационные осложнения были представлены в виде неполной эпителизации. Тогда как у пациенток после ДХ лечения отмечалась достоверно высокая частота послеоперационных осложнений: у 34 (75,5%) пациенток боли в нижних отделах живота (р<0,01), у 2 (4,5%) - кровотечения (р<0,05) у 3 (6,7%) Ч обострение хронического сальпингита (р<0,05), у 13 (28,9%) Ч кольпит (р<0,001), у 13 (28,9%) Ч неполная эпителизация (р<0,001) .

Наряду с клиническими наблюдениями нами были проведены бактериоскопическое и цитологическое исследование в динамике через 10 и 30 дней после лечения.

При анализе частоты наличия воспаления по данным цитологического исследования, следует достоверное снижение частоты воспаления у пациенток после ФДТ (р<0,001). Цитограмма воспаления через 10 и 30 дней обнаружена у 8,8% и 1,75% пациенток соответственно. Тогда как в группе пациенток после ДХ лечения через 10 дней цитограмма воспаления отмечалась у 48,9%. Контрольное цитологическое исследование, проведенное через 30 дней после ДХ лечения,  выявило наличие цитограммы воспаления у 20% пациенток .

По данным результатов бактериоскопического анализа, взятого через 10 дней после ФДТ, отмечена достоверно значимая разница (р<0,001) в уменьшении скопления лейкоцитов, проявляющаяся изменением степени чистоты влагалищного мазка, что свидетельствует о более быстром снижении или отсутствии воспалительных изменений в послеоперационном периоде у пациенток основной группы .

Изучение отдаленных результатов у пациенток через 6 Ч 9 месяцев после ФДТ и ДХ лечения обнаружило существенные различия частоты отдаленных осложнений у пациенток основной группы. Так у пациенток после ФДТ полностью отсутствовали такие осложнения как: рубцовые изменения шейки матки, синдром коагулированной шейки матки, имплантационный эндометриоз.

У пациенток после ДХ лечения выявлена достоверно более высокая частота осложнений (р<0,05). Частота рецидивов заболевания у пациенток обеих групп статистически не значима. Рецидив заболевания отмечен у 5 (8,8%) пациенток с эктопией в группе с ФДТ, в группе, где применяли ДХ,  рецидив эктопии отмечен у 10 (22,2%) пациенток.

Анализ проведенного нами исследования показал высокую эффективность ФДТ (89,5%) при лечении фоновых заболеваний шейки матки, благодаря возможности избирательного накопления ФС в патологической ткани и возникновению фотохимических реакций, вызывающих деструкцию патологической ткани.

Сравнительная характеристика результатов лечения ДХ методом и ФДТ указывают на ряд преимуществ последнего. Таким образом, у женщин после ФДТ с фотосенсибилизатором Радахлорин сроки эпителизации были значительно более короткими, а в послеоперационные и отдаленные (через 6-9 месяцев) сроки осложнения регистрировались значительно реже, чем у пациенток после ДХ метода лечения. Сопоставляя результаты цитологических и бактериоскопических методов исследования после ФДТ и ДХ лечения, отмечено достоверное снижение частоты воспаления и уменьшение степени чистоты влагалища у пациенток после ФДТ.

Проведенная сравнительная оценка эффективности лечения фоновых заболеваний шейки матки ФДТ и ДХ методом лечения, позволяет определить показания к назначению ФДТ.

  Таким образом, в результате проведенных нами исследований оценена значимость следующих методов, используемых в диагностике фоновых заболеваний шейки матки: кольпоскопии, УЗИ органов малого таза, цитологического, бактериоскопического и бактериологического исследований, обследования методом ПЦР, ОКТ, биопсии шейки матки с выскабливанием слизистой цервикального канала, гистероскопии, цервикоскопии. Определены показания к прицельной и расширенной биопсии шейки матки с учетом данных ОКТ при разичной патологии шейки матки. Как показали наши исследования, метод ОКТ позволяет с высокой точностью определять истинные размеры патологической зоны при изменениях слизистой шейки матки. Надежным критерием доброкачественного процесса при наличии сомнительных кольпоскопических признаков является обнаружение контрастного двухслойного образа.

Нами разработан алгоритм обследования пациенток с доброкачественными заболеваниями шейки матки, позволяющий поставить точный диагноз и выбрать адекватный метод и объем вмешательства на шейке матки с учетом, с одной стороны, ориентации на максимально радикальное вмешательство и, с другой стороны, на предпочтительное использование наименее инвазивной методики. Результаты проведенных исследований позволили разработать дифференцированный подход к лечению фоновых заболеваний шейки матки в зависимости от степени тяжести и сопутствующей патологии. Анализ исследований показал, что выбор метода лечения зависит от результатов обследования, возраста, наличия родов, площади распространения и степени тяжести патологического процесса.

  Результаты нашего наблюдения показали нецелесообразность использования диатермокоагуляции у нерожавших женщин из-за высокого процента побочных эффектов и осложнений,  нарушающих репродуктивную функцию.

Фотодинамическая терапия занимает особое место в лечении фоновых заболеваний шейки матки. Сравнительная характеристика результатов лечения методом диатермоэлектрокоагуляции, и ФДТ указывают на ряд преимуществ последней, благодаря возможности избирательного накопления ФС в патологической ткани и возникновению фотохимических реакций, вызывающих деструкцию патологической ткани. ФДТ, являясь достаточно радикальным методом, не вызывает повреждения окружающих тканей, грубого рубцевания и стеноза цервикального канала, сохраняя архитектонику шейки матки, что особенно важно у молодых женщин, планирующих беременность. При ФДТ значительно более короткие сроки эпителизации, достоверно меньше частота местных воспалительных реакций, послеоперационных и отдаленных осложнений по сравнению с ДЭК. ФДТ не требует обезболивания, может проводиться амбулаторно неоднократно. Проведенная сравнительная оценка эффективности лечения фоновых заболеваний шейки матки ФДТ и диатермоэлектрокоагуляции, позволяет определить показания к назначению ФДТ. ФДТ успешно может применяться при лечении доброкачественных заболеваний шейки матки, не сочетающейся с рубцовой деформацией ткани шейки матки. ФДТ является методом выбора у нерожавших женщин.

ВЫВОДЫ

1. Наряду с традиционными диагностическими методами ОКТ позволяет визуализировать морфологическую структуру слизистой оболочки шейки матки в норме и при  доброкачественной патологии на уровне слоев и внутритканевых элементов в виде структурных оптических образов и на их основании разработать оптические характеристики патологических процессов шейки матки.
2. Оптическая когерентная томография дает возможность оценивать этапы и объем процессов  эпителизации, осуществлять динамический контроль за темпами самостоятельной или постдеструкционной регенерации.
3. Фотодинамическая терапия (ФДТ) с использованием фотосенсибилизатора Радахлорин с учетом данных локальной флуоресцентной спектроскопии является эффективным методом лечения больных с доброкачественными  заболеваниями  шейки матки.
4. Высокая эффективность лечения (89,5%), низкая частота рецидивов (8,8%), отсутствие осложнений  и повреждения окружающих тканей шейки матки с сохранением анатомо-функциональных особенностей  позволяет считать  ФДТ с фотосенсибилизатором Радахлорин методом выбора у молодых женщин, планирующих беременность.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. ОКТ является перспективным и эффективным методом оценки структуры шейки матки, но должен использоваться совместно с традиционными методами диагностики (расширенная кольпоскопия, цитология, ПЦР-диагностика, прицельная биопсия).

2.  Включение метода  ОКТ в комплексное обследование шейки матки наиболее целесообразно при наличии сомнительных  кольпоскопических данных, требующих решения вопроса о необходимости биопсии и месте ее проведения; при необходимости точной оценки боковых границ и размеров патологической зоны.

2. ФДТ проводится с использованием лазерного аппарата МИЛОН ЛАХТА (модель 810 - 3) с лазерным излучением в непрерывном режиме,  длиной волны на выходе 662 нм, мощностью на выходе - 1 ВТ, плотностью - 80 - 250 Дж/см.
3. ФДТ с фотосенсибилизатором Радахлорин -  эффективный метод лечения фоновых заболеваний шейки матки. Являясь достаточно радикальным методом, ФДТ щадяще воздействует на слизистую, без формирования рубца и стеноза цервикального канала, с сохранением анатомо-функциональной целостности шейки матки и архитектоники цервикального канала.
4. Выбор метода лечения фоновых заболеваний шейки матки зависит от результатов обследования (в том числе и ОКТ), возраста больной,  площади распространения и степени тяжести заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Умаханова М.М., Дуванский Р.А., Торчинов А.М., Аубекирова М.А., Садуллаева Э.Т. Эффективность лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки методом радиоволновой хирургии. //Материалы Международной научно-практической конференции  Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее. М., 2008. - С.44-45.
2. Аубекирова М.А., Дуванский Р.А., Садуллаева Э.Т. Лазерная оптическая когерентная томография шейки матки. //Вестник Российского государственного медицинского университета. М., 2008. - №3.- С.80.

3. Дуванский Р.А., Аубекирова М.А., Садуллаева Э.Т. Фотодинамическая терапия предопухолевой патологии шейки матки с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда. // Вестник Российского государственного медицинского университета. М., 2008. - №3.- С.89-90.
4. Torchinov A.M., Umakhanova M.M., Duvansky R.A., Duvansky V.A., Aubekirova M.A., Sadullaeva E.T. Photodynamic therapy of  background and precancerous diseases of uterine cervix with photosensitisers of chlorine raw (Фотодинамическая терапия фоновых и предраковых заболеваний шейки матки с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда). //Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. 13th International Congress of the European Medical Laser Assotiation (EMLA), in conjunction with EMLA Finland, MAL, ASLMS. Helsinki, Finland, 2008.ЦVol.5. Suppl.1- Р.45-46.
5. Умаханова М.М., Торчинов А.М., Дуванский Р.А., Аубекирова М.А., Садуллаева Э.Т., Боклагова Ю.В. Фотодинамическая терапия в лечении фоновых и предраковых заболеваний шейки матки. //Второй международный конгресс по репродуктивной медицине Репродуктивное здоровье семьи. М., 2008.- С.389-390.
6. Умаханова М.М., Дуванский Р.А., Аубекирова М.А., Садуллаева Э.Т.,  Дуванский В.А. Оптическая когерентная томография в диагностике неопластических изменений шейки матки. //Научно-практическая конференция с международным участием Лазерная медицина XXI века. М.-2009.- С.-168.
7. Умаханова М.М., Дуванский Р.А., Аубекирова М.А., Садуллаева Э.Т., Дуванский В.А. Оптические методы диагностики неопластических изменений шейки матки. //Медицинская визуализация. Материалы III Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов Радиология-2009. М., 2009.ЦС.- 429-430.
8. Дуванский Р.А., Умаханова М.М., Торчинов А.М., Аубекирова М.А., Садуллаева Э.Т. Радиохирургия  в лечении фоновых и предраковых заболеваний шейки матки в амбулаторно-поликлинических условиях.// Материалы Х юбилейного Всероссийского  научного форума Мать и дитя. М.- 2009. - С.- 302.
9. Торчинов А.М., Умаханова М.М., Дуванский Р.А., Аубекирова М.А., Садуллаева Э.Т. ФДТ фоновых и предраковых заболеваний шейки матки с фотосенсибилизатором хлоринового ряда Радахлорин.// Российский биотерапевтический журнал. М., 2010. - №1. Том 9.- С.-102.
10. Торчинов А.М., Умаханова М.М., Дуванский Р.А., Аубекирова М.А., Садуллаева Э.Т. Лазерная фотодинамическая терапия фоновых и предраковых заболеваний шейки матки.// азерная медицина. М., 2011. - №2. Том -15.- С.- 74.
11. Умаханова М.М., Торчинов А.М., Дуванский Р.А., Аубекирова М.А., Дуванский В.А. Оптическая когерентная томография в диагностике неопластических изменений шейки матки.// азерная медицина. М., 2011. - №2. Том -15.- С.-82.
12. Умаханова М.М., Торчинов А.М., Дуванский Р.А., Аубекирова М.А., Дуванский В.А. Оптическая когерентная томография в диагностике ранних диспластических изменений шейки матки.// Российский электронный журнал Лучевой Диагностики. Материалы VI Всероссийского Национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов Радиология- 2012. М., 2012- № 2. Том- 2. Приложение. С.-604-605.

   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине