На правах рукописи

Грибова Ольга Вячеславовна

НЕЙТРОННАЯ И НЕЙТРОННО-ФОТОННАЯ ТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ СЛЮННЫХ И ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗ

14.00.14 - онкология

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук.

Томск - 2008

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН.

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор Мусабаева Л.И.

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Чойнзонов Е.Л.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Тузиков С.А.

ГУ НИИ онкологии ТН - СО РАМН

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

заслуженный врач РФ Важенин А.В.

ГОУ ДПО УГМАДО Росздрава

Ведущая организация: ФГУ Медицинский радиологический научный центр РАМН, г. Обнинск

Защита диссертации состоится л________________2008 г. в_______ часов на заседании диссертационного совета Д 001.032.01 при ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634009 г. Томск, пер. Кооперативный, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке

ГУ НИИ онкологии ТН - СО РАМН.

Автореферат разослан л______ ______________________ 2008 г.

Ученый секретарь
диссертационного совета

доктор медицинских наук Фролова И.Г.

Актуальность проблемы

Злокачественные новообразования слюнных желез составляют около 3-4 % от всех опухолей области головы и шеи (Speight P.M. et al., 2002; Krull A. et al., 1998). Основным методом лечения является комбинированный, который в большинстве случаев предполагает использование послеоперационного курса фотонной терапии. Однако, вследствие резистентности злокачественных новообразований слюнных желез к фотонной терапии, частота местных рецидивов, по некоторым литературным данным, достигает 50%. Исследования зарубежных авторов (Kokemuller H. et al., 2004, Sur R.K. et al., 1997) показали, что послеоперационная лучевая терапия высокоэнергетическими пучками фотонов не улучшает местный и региональный контроль, а также выживаемость больных аденокистозным раком слюнных желез. Поэтому, разработка новых методов лечения злокачественных опухолей слюнных желез остается на сегодняшний день актуальной задачей.

Рак щитовидной железы является самой распространенной опухолью эндокринной системы, и в структуре онкологической заболеваемости составляет в России 1,5-2,2 % всех злокачественных новообразований человека (Пачес А.И., Пропп Р.М., 1995; Landis S.H., 1998). Заболеваемость данной патологией в стране на 1996 год составила 1,1 на 100 тыс. человек среди мужского населения и 3,8 на 100 тыс. человек среди женского населения. В 2004 году заболеваемость раком щитовидной железы в Российской Федерации увеличилась до 1,6 и 8,3 на 100.000 мужского и женского населения соответственно (Подвязников С.О., 2004).

Аntonaci A. et al. (1992), Sanders L.E. (1998) выделили факторы, при наличии которых прогноз течения заболевания РЩЖ значительно ухудшается. Среди них: распространение опухоли за пределы капсулы, инвазия в прилежащие ткани, наличие остаточной опухоли после оперативного вмешательства и неблагоприятные морфологические варианты - анапластический, плоскоклеточный, медуллярный РЩЖ, низкодифференцированные формы РЩЖ. Анапластический РЩЖ составляет не более 15% всех ЗНО щитовидной железы и, наряду с плоскоклеточным РЩЖ, по праву считается одной из самых злокачественных опухолей человека. Согласно литературным данным, большинство больных погибают в течение первых 6 месяцев от прогрессирования местных проявлений или отдаленных метастазов (Misonou J et al., 1988; Sarda AK et al., 1988; Валдина Е.А., 1993). Существующие методы лечения не обеспечивают удовлетворительных результатов данной категории больных вследствие высокой резистентности ЗНО щитовидной железы. Данное обстоятельство стимулирует поиск новых более результативных методов лечения.

Одним из путей повышения эффективности лучевого воздействия является использование излучений с высокой линейной передачей энергии, в частности быстрых нейтронов (Гулидов И.А., 2001).

В настоящее время в мире накоплен значительный клинический опыт нейтронной терапии в практике лечения онкологических больных. Базовые радиобиологические и экспериментальные исследования доказали перспективность нейтронной терапии в лечении радиорезистентных опухолей. На большом клиническом примере была показана высокая эффективность применения быстрых нейтронов различной энергией при лечении неоперабельных и рецидивных опухолей слюнных желез (Catterall M. et al., 1979; Wang C.C. et al., 1991; Laramore G.E. et al., 1993; Krull A. et al., 1996). Использование нейтронной терапии в комбинированном лечении не нашло широкого распространения. Применение быстрых нейтронов в послеоперационном периоде осложняется наличием измененных после оперативного вмешательства тканей, что может привести к возникновению значительных постлучевых повреждений нормальных тканей и прилежащих критических органов вследствие применения высоких суммарных доз быстрых нейтронов. Поэтому вопросы использования быстрых нейтронов в послеоперационном периоде требуют детального изучения.

Немногочисленный опыт нейтронной терапии неоперабельных опухолей щитовидной железы показал ее эффективность (Мусабаева Л.И., Чойнзонов Е.Л., 1994; Дубский С.В., Кицманюк З.Д., 2004). Определение целесообразности применения быстрых нейтронов в комбинированном и лучевом лечении ЗНО щитовидной железы требует проведения клинической апробации метода.

В НИИ онкологии ТН - СО РАМН с 1984 года по настоящее время накоплен большой клинический материал по лечению больных ЗНО слюнных и щитовидной желез с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ. Разработаны способы лучевого и комбинированного лечения ЗНО слюнных и щитовидной желез с применением двух режимов фракционирования дозы быстрых нейтронов 6,3 МэВ и в сочетании с фотонной терапией, которые защищены патентами РФ.

Однако, многие вопросы в отношении нейтронной терапии ЗНО указанных локализаций остаются открытыми. Актуальной является проблема дозиметрического планирования нейтронной и нейтронно-фотонной терапии, определение величин суммарных очаговых доз послеоперационного курса нейтронной терапии, лучевой нагрузки на соседние критические органы и ткани. Отсутствуют данные об эффективной величине вклада быстрых нейтронов в курсовую дозу при смешанной нейтронно-фотонной терапии. Немногочисленны сведения по лучевым реакциям и отдаленным повреждениям нормальных тканей, не разработаны методы их профилактики и лечения. В литературе не представлены пяти- и десятилетние отдаленные результаты комбинированного и лучевого лечения с применением быстрых нейтронов.

Все эти вопросы стоят в центре внимания и определяют актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить эффективность комбинированного и лучевого лечения злокачественных новообразований слюнных и щитовидной желез с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ.

Задачи исследования:

1. Определить средние величины разовых, курсовых доз и вклада быстрых нейтронов при смешанном облучении больных ЗНО слюнных и щитовидной желез в условиях применения послеоперационных и радикальных курсов нейтронной и нейтронно-фотонной терапии;
2. Провести сравнительные дозиметрические исследования планов пространственного распределения дозы быстрых нейтронов с расчетом лучевой нагрузки на критические органы и ткани при нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии ЗНО указанных локализаций;
3. Изучить частоту возникновения местных рецидивов после комбинированного лечения с применением быстрых нейтронов в зависимости от объема оперативного вмешательства;
4. Изучить функциональную активность слюнных желез при воздействии нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии у больных ЗНО околоушной слюнной железы;
5. Изучить частоту местных лучевых реакций нормальных тканей и критических органов при нейтронной и нейтронно-фотонной терапии ЗНО указанных локализаций, разработать методы их предупреждения и лечения;
6. Изучить общую и безрецидивную выживаемость больных ЗНО слюнных и щитовидной желез после комбинированного и лучевого лечения с применением быстрых нейтронов.

Научная новизна

Впервые в сравнительном аспекте проведены дозиметрические исследования планов пространственного распределения быстрых нейтронов 6,3 МэВ с расчетом лучевой нагрузки на критические органы и ткани, что позволило определить оптимальные схемы лечения при нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии ЗНО указанных локализаций.

Впервые установлены средние величины курсовых доз при нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной лучевой терапии в комбинированном и лучевом лечении злокачественных новообразований слюнных и щитовидной желез, эффективность которых доказана непосредственными и отдаленными результатами лечения.

Дана оценка влияния плотноионизирующего излучения на активность ферментов слюны с целью предупреждения развития постлучевых повреждений со стороны больших и малых слюнных желез и коррекции курса лучевой терапии.

Впервые в отечественной практике проведена оценка результатов нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии злокачественных опухолей слюнных желез за пяти- и десятилетний период наблюдения.

Впервые изучена эффективность комбинированного и лучевого лечения с применением нейтронной и нейтронно-фотонной терапии больных анапластическим, плоскоклеточным раком щитовидной железы и другими неблагоприятными прогностическими факторами, в результате которого получены обнадеживающие результаты.

Практическая значимость

Дана оценка применяемым в клинике НИИ онкологии методикам нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной лучевой терапии при комбинированном и лучевом лечении больных злокачественными новообразованиями слюнных и щитовидной желез. Указанные методики используются в повседневной практике лечения больных в отделениях опухолей головы и шеи и радиологии НИИ онкологии ТН - СО РАМН.

Проведена клиническая апробация комбинированного и лучевого методов лечения больных раком щитовидной железы, в результате которой определены показания к применению лучевой терапии быстрыми нейтронами у больных с неблагоприятными факторами прогноза.

С целью предупреждения и лечения лучевых реакций кожи при нейтронной терапии рекомендовано использование отечественного геля УТизольФ, обладающего радиопротективными свойствами.

Материалы исследования могут быть использованы в лекционном материале для студентов кафедр онкологии, лучевой диагностики, лучевой терапии Сибирского Государственного Медицинского Университета.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Нейтронная и смешанная нейтронно-фотонная терапия при комбинированном и самостоятельном курсе лечения злокачественных новообразований слюнных желез является эффективным методом, так как достоверно увеличивает пятилетнюю общую и безрецидивную выживаемость больных в сравнении со стандартными методами лечения.
2. Клиническая апробация нейтронной и нейтронно-фотонной терапии при комбинированном и лучевом лечении больных раком щитовидной железы с прогностически неблагоприятными признаками течения заболевания показала перспективность ее применения у данной категории больных, т.к. приводит к увеличению продолжительности их жизни.
3. Нейтронная и нейтронно-фотонная терапия ЗНО указанных локализаций сопровождается острыми лучевыми реакциями кожи и слизистых оболочек I-III степени, которые купируются лазером на парах меди, магнитолазерной терапией, гелем УТизольФ, не утяжеляют течения заболевания и не приводят к изменению плана лечения.

Апробация диссертации

Основные положения диссертационной работы были доложены на заседаниях областного общества онкологов (2004, 2006 год); на конкурсах молодых ученых, Томск (2003, 2004, 2006 год); на II-ой научно-практической конференции молодых специалистов-онкологов УрФО Лечение рака в XXI веке, Челябинск, 2006 год; на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Опухоли головы и шеи, Анапа, 2006 год; на III Всемирном конгрессе международной федерации онкологических обществ по опухолям головы и шеи, Прага, 2006 год; на IV международной научно-практической конференции, посвященной 50-летию образования филиала № 2 Государственного научного центра - институт биофизики Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения (MEEIR-IV), Томск, 2007 год.

Публикации

Результаты исследования опубликованы в 21 печатной работе, отражающих основные положения диссертации, из них 2 статьи в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 133 странице машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 153 источника, в том числе 34 отечественных и 119 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 38 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящее исследование включено 139 больных ЗНО слюнных и щитовидной желез, которые с 1984 по 2006 год получали комбинированное и лучевое лечение. В основную группу включены 74 больных ЗНО слюнных желез, которым проведено лечение с применением быстрых нейтронов (комбинированное лечение получили 52 больных, лучевое - 22); 33 больных ЗНО щитовидной железы (из них комбинированное лечение получили 22 больных, лучевое - 11). В группу контроля включены больные ЗНО слюнных желез, которым применялась фотонная терапия в плане комбинированного лечения (22 человек), а также по радикальной программе у неоперабельных больных (10 человек). Ввиду редкой встречаемости анапластического, плоскоклеточного, медуллярного рака щитовидной железы, а также отсутствия опыта применения быстрых нейтронов в лечении данной группы больных, набрать контрольные группы для сравнения с показателями основной группы не представилось возможным, поэтому исследование в отношении данной локализации носит характер клинической апробации метода.