 Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по разным специальностям
На правах рукописи Семиколенных Марина Александровна Синтез, свойства и биологическая активность 1-аминоалкил- и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов 15.00.02 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Пермь 2007 Работа выполнена на кафедре физической и коллоидной химии государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Пермской государственной фармацевтической академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. Научный руководитель - доктор химических наук, профессор Гейн В.Л. Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор Панцуркин В.И. доктор химических наук, профессор Масливец А.Н. Ведущая организация - ГОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. Защита состоится л27 марта 2007 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при Пермской государственной фармацевтической академии ГСП 277 по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Ленина, 48; телефакс: 212-94-76. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии. Автореферат разослан л16 февраля 2007 г. Ученый секретарь диссертационного совета кандидат фармацевтических наук, доцент Метелёва Е.В. Общая характеристика работы Актуальность проблемы. В ряду проблем, стоящих перед современной фармацевтической химией, одной из наиболее важных является поиск соединений, обладающих высокой биологической активностью и малой токсичностью. Одним из перспективных классов химических соединений для синтеза биологически активных веществ являются замещенные 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, их производные и полученные на их основе конденсированные системы гетероциклов. Среди соединений этого класса обнаружены вещества с противомикробной, противовоспалительной, анальгетической, противовирусной, ноотропной и антиагрегантной активностью. Установлено,что на химические свойства и биологическую активность соединений оказывает влияние природа заместителя в положении 1 гетероцикла. С целью поиска биологически активных соединений среди 1-замещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов представляло интерес ввести в положение 1 гетероцикла диалкиламиноалкильный и аминоалкильный остаток и оценить, каким образом подобные структурные изменения оказывают влияние на химические свойства и биологическую активность 1-аминоалкил- и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. Цель работы. Целью данного исследования является разработка метода синтеза новых соединений ряда 1-аминоалкил- и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов,изучение их химических свойств, определение биологической активности и выявление взаимосвязи строения полученных веществ с их биологической активностью. Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи: 1)аРазработать простые препаративные методы синтеза 1-аминоалкил- и 1диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. 2)аПолучить водорастворимые гидрохлориды 1-аминоалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. 3)аИзучить взаимодействие синтезированных 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно и бинуклеофильными реагентами. 4)аВыявить наиболее перспективные соединения для углубленного изучения среди 1-аминоалкил- и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их производных. Научная новизна. Разработаны методы синтеза 1-замещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. Установлено, что структура продукта реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 1,3-диаминопропана зависит от соотношения количеств исходных реагентов. Впервые получены 1,3-ди(4-ацил-5-арил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1-ил)пропаны. Обнаружено,что при взаимодействии метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и диэтилентриамина в молярном соотношении 2:1:1 образуются 1-(5-арил-4-ацил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1-ил)-2-(3-ароилметилен-2-оксопиперазин-1-ил) этаны. Реакцией метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с транс-1,2-диаминоциклогексаном синтезированы 3ароилметилен-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалоны. Получено 125 новых соединений. На основании ИК, ЯМР 1Н и масс-спектров установлена их структура. Фармакологическому скринингу подвергнуто 41 соединение. Среди них обнаружены вещества с антимикробной, противовоспалительной, миорелаксирующей, гемостатической и диуретической активностью. Выявлены некоторые закономерности между строением и биологической активностью синтезированных соединений. Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза 1(3-аминопропил)-, 1-(3-диметиламинопропил)-, 1-(N-ацетиламиноэтил)-,1-(2-диизопропиламиноэтил)-, 1-(3-дибутиламинопропил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, и 1,3-ди(4-ацетил-5-фенил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1-ил)пропанов, 1-(5-арил-4-ацил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1-ил)-2-(3-ароилметилен-2-оксопиперазин-1-ил)этанов, 3-ароилметилен-1Н,4Н-гексагидрохиноксалонов, гидрохлоридов 1-(3-аминопропил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 1-(3-дибутиламинопропил)-4-(4-метоксибензоил)-3-(4-метоксифениламино)-5(3-гидроксифенил)-3-пирролин-2-она, 5-(1-дибутиламинопропил)пирролло[3,4-c]пиразола. Среди полученных соединений обнаружены вещества, обладающие гемостатической, антимикробной, диуретической и противовоспалительной активностью. Выявлены ряды соединений, перспективные с точки зрения дальнейшего поиска биологически активных веществ. Наиболее активным является соединение: 3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон, оказывающее противовоспалительное действие, на основании чего был получен патент. Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на 68-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного центра РАМН (Курск,2002), на 68-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием Вопросы теоретической и практической медицины, посвященной Году Спорта и Здорового Образа Жизни (Уфа,2003), на 68-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (Курск,2003), на межвузовской научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава Вузы и регион (Пермь,2003), на X и XI национальных конгрессах Человек и лекарство (Москва,2003,2004 гг.), на российской научно-практической конференции Рациональное использование лекарств (Пермь,2004). Публикации. По материалам диссертации опубликована 1 статья в центральной печати, получен патент и 11 тезисов докладов на конференциях различного уровня. Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, приложения, списка литературы, включающего 127 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 30 таблиц. На защиту выносятся:
Основное содержание работы
Нами было установлено, что при взаимодействии метиловых эфиров ароилнпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 1,3-диаминопропана в эквимолярных количествах в диоксане образуются 1-(3-аминопропил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (Iа-м). Iа-м R1 = 4-CH3ОС6Н4 (а,б,в,г,д,е,ж,з,и,к); 4-ClC6H4 (л,м) R2 = Н (а); 2-Сl (е); 3-OСH3,4-OH (б); R2С6Н4 = 2-тиенил (в); 2,4-(OСH3)2 (г); 3- OСH3 (ж); 4-F (з,л); R2С6Н4 =2-пиридил (д), 4-tBut (и), R2С6Н4 =3-пиридил (к), 4- OСH3 (м). Согласно данным ИК, ЯМР 1Н, а также качественной реакции со спиртовым раствором хлорида железа (III) соединения Iа-м существуют в енольной форме. Образование в данной реакции исключительно соединений I объясняется, по-видимому, протонированием аминогруппы 3-аминопропильного остатка за счет енольного гидроксила, что препятствует ее взаимодействию с электрофильными реагентами. Так как 1,3-диаминопропан содержит две реакционноспособные аминогруппы, представляло интерес изучить возможность одновременного протекания реакции по двум центрам. Проведенные исследования показали, что при взаимодействии метилового эфира ацилпировиноградной кислоты со смесью альдегида и 1,3-диаминопропана в молярном соотношении 2:2:1 образуются 1,3-ди(4-ацил-5-арил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1-ил) пропаны (IIа-б). IIа-б R1 = CH3(а); C6H5(б). R2 = Н(а,б). Структура соединений IIа-б установлена на основании данных ИК, ЯМР 1Н и масс-спектров. Существование соединений IIа-б в енольной форме подтверждается качественной реакцией с хлоридом железа (III). С целью синтеза защищенных по аминогруппе 1-аминоалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов нами были изучены реакции эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ацилированного алкиламина. В качестве последнего использовался N-ацетилэтилендиамин. Проведенные исследования поканзали, что при смешении эквимолярных количеств указанных реагентов в этаноле образуются 1-(2-ацетиламиноэтил)-4-ароил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (IIIа-з). IIIа-з R1 = H (а,г,д,е), 4-Cl (б,в,ж,з); R2 = 4-Cl (а,б), 3-NO2(в), 2,4-(СН3О)2(г,ж), 3,4-(СН3О)2 (д,з), 4-F(е) Существование соединений IIIа-з в енольной форме доказано на основании данных ИК, ЯМР 1Н, а также качественной реакцией с хлоридом железа (III). С целью дальнейшего синтеза 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов нами были изучены реакции эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и замещенного алкиламина. В качестве последнего использовались 3-диметиламинопропиламин, 2-диизопропиламиноэтиламин,3- дибутиламинопропиламин. При взаимодействии эквимолярных количеств указанных реагентов в этаноле или диоксане получены 1-(3-диметиламинопропил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (IVа-з), 1-(2-диизопропиламиноэтил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (Vа-к), 1-(3-дибутиламинопропил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (VIа-х). IVа-з R1 = 4-СН3ОC6H4 (а-е),4-Cl C6H4 (ж,з) R2 = 4-Cl (а), 4-OH (б), 4(СН3)3С (в), 4-N(CH3)2 (г), 3-OH(д), R2С6Н4=2-пиридил(е,з), 3-OCH3,4-ОН(ж), Vа-к R1 = C6H5 ( а,д,е,ж,з,и ); CH3 ( б,в,г,к ) R2= 3-OCH3, 4-OH(а); 4-OH (б); R2С6Н4=2-тиенил (в,з); R2С6Н4=3-пиридил (г); 3-OC2H5, 4-OH (д); Н (е); 3,4-(OCH3)2 (ж); 3-OH (и); 4-OCH3 (к). VI а-х R1 = 4-CH3OC6H4 (а,б,в,к-х); 4-ClC6H4 (г,д,е); C6H5 (ж,з,и); R2 = Н (а,г,ж); 4-OCH3 (б,д,з); 4-Br (в,е,и); 2-OCH3 (к); 2-Cl (л); 3-F (м); 4-(СH3)2CH (н); 3,4-(OCH3)2 (o); 3-OCH3, 4-OH (п); 3-OC2H5, 4-OH (р,); 4-OC2H5 (с); 3-OH (т);4-OH (у); R2С6Н4=3-пиридил (ф); R2С6Н4=2-пиридил (х). Данные ИК, ЯМР 1Н свидетельствуют о существовании соединений IVа-з, Vа-к, VI а-х в енольной форме. С целью изучения влияния структурных особенностей аминоалкильного остатка и количественного соотношения реагентов на результат данной реакции нами было изучено взаимодействие метилового эфира бензоилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и диэтилентриамина в молярном соотношении 1:1:1 и 2:1:1. Проведенные исследования показали, что при взаимодействии исходных реагентов в любом соотношении образуются 1-(5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1-ил)-2-(3-бензоилметилен-2-оксопиперазин-1-ил) этаны VII а-к, и оптимальным является соотношение реагентов 2:1:1. VII а-к R=H(а); 4-OH-3-OСН3 (б); 4-F(в); 4-Cl(г); 4-NO2(д); 4-OСН3(е); 3,4-(OСН3)2(ж); 4-СН3(з); 4-CH(СН3)2(и); 4-С(СН3)3(к). Структура соединений VII а-к установлена на основании данных ИК, ЯМР 1Н и масс-спектров. 2. Синтез 3-ароилметилен-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалонов Ранее было показано, что при взаимодействии метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с о-фенилендиамином образуются 3-ароилметилен-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалоны. В то же время в реакции тех же эфиров со смесью ароматического альдегида и этилендиамина образуются замещенные 1-(2-аминоэтил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны. Принимая во внимание литературные данные, представляло интерес изучить взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и () транс-1,2-диаминоциклогексана. Проведенные исследования показали, что альдегид не участвует в данной реакции.Во всех случаях при проведении реакции в диоксане при нагревании с хорошим выходом образуются 3-ароилметилен-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалоны: IХа-е R=H (а), 4-Cl (б), 4-CH3 (в), 4-OCH3 (г), 4-NO2 (д), 4-Br (е). Данные спектров свидетельствуют о том, что соединения (IX а-е), как и известные хиноксалоны существуют в форме с экзоэтиленовой двойной связью, что, по-видимому, объясняется стабилизацией последней за счет возникновения внутримолекулярных водородных связей. Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по разным специальностям
|
