На правах рукописи

УДК: 616-056.52-02:616.43

Бирюкова Елена Валерьевна

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ,

ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И

КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО

СИНДРОМА

14.00.03 - эндокринология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва, 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего

профессионального образования

Московский государственный медико-стоматологический университет

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Мкртумян Ашот Мусаелович

Офицальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Петунина Нина Александровна

доктор медицинских наук, профессор Демидова Татьяна Юльевна

доктор медицинских наук, профессор Чазова Татьяна Евгеньевна

Ведущая организация: Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий

Защита состоится л 16 апреля 2008 года в л 10.00 часов на заседании

диссертационного совета Д.208.071.05 при ГОУ ДПО Российская медицинская академия

последипломного образования Росздрава по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО РМАПО

Росздрава по адресу: 125445, Москва, ул. Беломорская, 19.

Автореферат разослан л 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Чудных С. М.

Актуальность проблемы

Вопросы профилактики, диагностики и лечения метаболического синдрома (МС) представляют собой острейшую медико-социальную проблему современности [И. И. Дедов, 2004; G. Alberti, 2005]. Согласно современным концепциям, метаболический синдром - это кластер гормональных и метаболических нарушений, взаимосвязанных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета (СД), объединённых общим патофизиологическим механизмом - инсулинорезистентностью (ИР).

Особое внимание, уделяемое данному синдрому, обусловлено его высокой распространённостью в общей популяции: она составляет от 14 до 24%, причём число людей из группы риска непрерывно растёт [E. S. Ford, 2002; P. W. Wilson, 2005]. Необходимо подчеркнуть, что большинство пациентов с МС - это популяция людей активного трудоспособного возраста, наиболее продуктивная и значимая для общества. Кроме того, за последние два десятилетия изучаемый синдром демонстрирует устойчивый рост среди молодёжи [R. Weiss, 2004; P. Zimmet, 2007]. Эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) следующим образом оценили ситуацию: Мы сталкиваемся с новой пандемией XXI века, охватывающей индустриально развитые страны. Это может оказаться демографической катастрофой для развивающихся стран. Распространённость МС в два раза превышает распространённость СД, и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50% [P. Zimmet, 2003].

Однако эпидемиологические показатели при всей своей важности еще не до конца раскрывают актуальность проблемы МС. Он важен для клинициста не только как широко распространённая патология, но прежде всего - как жизнеугрожающее состояние. Безусловно, этот синдром играет существенную роль в ускорении развития и прогрессирования заболеваний, связанных с атеросклерозом и занимающих, по оценкам экспертов ВОЗ, первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран мира [A. Wirth, 2006]. Известно, что риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), мозгового инсульта, общей и коронарной смертности возрастает по мере выявления всё новых компонентов МС[Y. Hong, 2007; I. Hiroyasu, 2007]. Кроме того, многие современные исследователи рассматривают МС как прелюдию СД типа 2 (СД-2) [И. И. Дедов, 2000; D. Isomaa, 2001]. Так, риск развития СД-2 в 5Ц9 раз выше при наличии МС, чем без него.

Эта ситуация особенно значима для России в связи с довольно высокой распространённостью рассматриваемого синдрома у каждого пятого жителя [Ю. П. Никитин, 2001; И. Е. Чазова, 2003], и растущими показателями смертности от ИБС и инсульта [Р. С. Карпов, 2005].

До сих пор точно неизвестны причины возникновения ИР, в развитии которой большую роль играет сложное взаимодействие наследственных и средовых факторов [A. Kubaszek, 2003; C. Byrne, 2005]. С недавнего времени всё больше внимания исследователи уделяют изучению молекулярно-генетических факторов развития МС, поиску генов предрасположенности и анализу ассоциации их полиморфизмов с различными компонентами синдрома. Выявленные этнические особенности предрасположенности к развитию МС подтверждают роль генетических факторов. Имеются сообщения об ассоциации МС с полиморфизмом некоторых генов, продукты которых контролируют адипогенез, воспалительный процесс, углеводный и липидный метаболизм, но вклад их в возникновение ИР требует дальнейшего изучения [Н. Mori, 2001; L. Frederiksen, 2002]. По-видимому, причины ИР гетерогенны, и в основе генетической составляющей синдрома лежит сочетанный характер полиморфизма целого ряда генов [J. J. McCarthy, 2003; R. Buszettsi, 2005]. Более того, мутации генов в сочетании с резистентностью к инсулину неодинаково проявляют себя в различных популяциях в зависимости от пола, возраста, этнической принадлежности их носителей. Такая гетерогенность проявлений МС может быть следствием и того обстоятельства, что многие факторы риска ССЗ - компоненты синдрома - отчасти могут регулироваться независимо от ИР.

Для более углублённого понимания генетической предрасположенности к развитию МС следует обратить пристальное внимание на гены (PPAG2, KCJ11, TCFL2) и продукты их экспрессии, которые играют важную роль в углеводном гомеостазе, функциональном состоянии -клеток поджелудочной железы, адипогенезе и дифференцировке клеток жировой ткани [L. Frederiksen, 2002; A. Kubaszek, 2003; J. C. Florez, 2006; S. F. Grant, 2006]. Генетические различия в любом из этих генов могут изменять черты метаболического синдрома [J. J. McCarthy, 2003].

Ранние, в ряде случаев обратимые, нарушения, объединённые понятием синдрома ИР, длительное время протекают бессимптомно, и нередко начинают формироваться задолго до клинической манифестации сахарного диабета типа 2, ИБС, инсульта. Имеющиеся на сегодня данные позволяют рассматривать нарушение эндотелиальной функции, возникающее задолго до клинических проявлений заболеваний, связанных с атеросклеротическим процессом, в качестве первого звена атеросклероза, ассоциируемого с ИР [М. В. Шестакова, 2001; H. O. Steinberg, 2002; J. Kim, 2006]. Однако роль эндотелиальной дисфункции в развитии МС, особенно у молодых людей, а также её связей с разнообразными гормонально-метаболическими нарушениями компонентами изучаемого синдрома остаётся малоизученной и, конечно же, нуждается в глубоком исследовании.

Стремительное увеличение распространенности МС в различных возрастных группах, сопровождающееся повышенным кардио-метаболическим риском, обусловливает необходимость поиска эффективных современных подходов к лечению как самого синдрома ИР, так инфаркта миокарда и инсульта, являющихся его следствием [S. Grundy, 2006; M. Miller, 2007]. Важно также отметить, что в клинической практике врачи различных специальностей, каждый воздействуя на отдельные компоненты синдрома, нередко приходят к проблеме полипрагмазии, чем сводят на нет результаты лечения в целом. Эффективность фармакотерапии МС следует оценивать прежде всего с позиции предотвращения развития атеросклеротических заболеваний и их осложнений.

Все вышесказанное свидетельствует об актуальности всестороннего исследования этиопатогенеза, клинико-патогенетических взаимосвязей компонентов синдрома ИР с использованием современных, доступных для практического здравоохранения технологий и поиска наиболее рациональных, эффективных методов фармакотерапии, что имеет важное научно-практическое значение.

Цели исследования

Изучить полиморфизм генов - возможных маркеров инсулинорезистентности. Определить наличие и характер взаимосвязей между инсулинорезистентностью и нарушениями липидного, углеводного, пуринового обменов, эндотелиальной функции и артериальной гипертонией у больных метаболическим синдромом. Оценить эффективность медикаментозной коррекции нарушений метаболизма, гемодинамики и функции эндотелия.

Задачи исследования

1. Определить частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов PPARG2, KCJ11, TCF7L2 у больных МС и здоровых индивидов среди русской популяции, как возможных маркёров инсулинорезистентности.
2. Провести сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов полиморфных маркёров генов PPARG2, KCJ11, TCF7L2 в исследованных выборках. Определить наличие ассоциации между изученными генетическими маркёрами и компонентами кластера синдрома инсулинорезистентности у больных и здоровых индивидов.
3. Провести ретроспективный анализ частоты встречаемости составляющих кластера синдрома инсулинорезистентности у больных с гипоталамическим синдромом юношеского периода в анамнезе.
4. Оценить роль лептина и ФНО- в развитии инсулинорезистентности у больных МС.
5. Провести всесторонний анализ показателей углеводного и липидного обменов при различных типах нарушения метаболизма углеводов.
6. Изучить особенности обмена глюкозы при гепатостеатозе у больных МС.
7. Оценить состояние постпрандиального термогенеза при метаболическом синдроме.
8. Изучить влияние инсулинорезистентности на эндотелиальную функцию у больных МС; выявить возможные взаимосвязи функционального состояния эндотелия с другими компонентами синдрома.
9. Оценить влияние снижения массы тела на гормонально-метаболические, гемодинамические показатели, а также на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2 у больных МС.
10. Оценить эффективную степень похудения при метаболическом синдроме необходимую для нормализации метаболизма и сердечно-сосудистого риска.

Научная новизна работы

Впервые получены данные о распределении частот аллелей и генотипов полиморфных маркёров генов KCNJ11, PPARG2, TCF7L2 у пациентов с метаболическим синдромом и без него.

Впервые обнаружена ассоциация полиморфного маркёра Pro12Ala гена PPARG2 с метаболическим синдромом в русской популяции.

Впервые доказано, что риск развития метаболического синдрома в русской популяции связан с носительством аллеля G полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2. Аллель T, напротив, ассоциирован с пониженным риском развития метаболического синдрома и может рассматриваться как протективный фактор.

Впервые изучены взаимосвязи между полиморфными маркёрами генов KCNJ11, PPARG2, TCF7L2 и составляющими кластера метаболического синдрома; дана оценка клинических проявлений, гормонально-метаболических расстройств у больных МС - носителей различных генотипов полиморфных маркёров G/T гена TCF7L2 и Pro12Ala.

Впервые в русской популяции у больных МС установлена зависимость метаболизма углеводов, жиров от носительства различных генотипов полиморфных маркёров G/T гена TCF7L2 и Pro12Ala.

Впервые в русской популяции с МС проведено комплексное изучение клинических показателей и параметров углеводного, липидного, пуринового обменов, эндотелиальной функции, цитокинового статуса в зависимости от типа нарушения метаболизма глюкозы, от возраста, пола, репродуктивного статуса и курения.

Впервые изучено влияние нагрузки глюкозой на параметры эндотелиальной функции и оценена роль ранних нарушений углеводного обмена в качестве важнейшего механизма инициации дисфункции эндотелия. Получены результаты, свидетельствующие о значимой роли инсулинорезистентности в развитии эндотелиальной дисфункции. Показано, что эндотелиальная дисфункция является важной составляющей метаболического синдрома и находится в тесной взаимосвязи с гиперинсулинемией, уровнем гликемии, дислипидемией и цитокиновым статусом, что указывает как на общность патофизиологических механизмов развития, так и на сложный механизм становления и прогрессирования дисфункции эндотелия при МС.

Впервые в комплексе рассмотрены различные аспекы действия ФНО- и лептина, вносящих существенный вклад в развитие атерогенной дислипидемии, эндотелиальной дисфункции, системного воспаления при МС.

Впервые оценена степень снижения массы тела при МС, восстанавливающая и нормализующая функциональное состояние эндотелия.

Практическая значимость

Результаты исследования существенно углубляют наше представление о молекулярно-генетических механизмах развития МС. Выявление аллельных вариантов полиморфных маркёров генов-кандидатов, обусловливающих повышенный генетический риск развития метаболического синдрома, создаёт базу для разработки диагностических методов прогнозирования течения заболевания. Результаты медико-генетического исследования позволяют разработать мероприятия по профилактике метаболического синдрома, являющегося состоянием высокого риска кардио-васкулярных заболеваний.

Установленная высокая частота МС у больных, страдавших абдоминальным ожирением с периода полового созревания, свидетельствует о необходимости его ранней диагностики и лечения в юношеском возрасте, что позволит предупредить развитие типичных для синдрома ИР сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений в зрелом возрасте.

Для эффективного воздействия на инсулинорезистентность как ключевое звено патогенеза МС необходимо использовать фармакотерапию в комбинации с немедикаментозными методами лечения. Для максимального устранения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2 у больных МС, необходимо добиваться снижения веса не на 510%, как до сих пор считают многие, а более чем на 10% от исходной массы тела.

Основные положения диссертации, вынесенные на защиту