На правах рукописи

БАРАНОВА ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА

ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПСОРИАЗА ПРЕПАРАТАМИ

ТЕТРАСУЛЬФОФТАЛОЦИАНИНОВОГО РЯДА

14.00.11 - кожные и венерические болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой

степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Э.А. Баткаев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор М.И. Курдина

доктор медицинских наук В.А. Волнухин

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский университет дружбы народов.

Защита диссертации состоится л28 декабря 2009 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.10 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу:

117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан 22 ноября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор И.М. Хамаганова

Актуальность проблемы

Популяционная частота псориаза варьирует от 1 до 3%, а в общей структуре хронических дерматозов составляет 24%, заболевание характеризуется хроническим течением с периодами обострения и ремиссии, преимущественно с генетической детерминантой аутоиммунных реакций, проявляющихся доброкачественной пролиферацией эпителиоцитов, нарушением их дифференциации, кератинизации и апоптоза, а также патологией органов и систем (Скрипкин Ю.К., Бутов Ю.С., 2009.; Баткаев Э.А., 2007 г.; Koo J., 1996; Gottlieb A.B., 1998; Ganneti A., 2004 г.). В последние годы отмечается рост заболеваемости псориазом, увеличение частоты распространенных и осложненных форм, преимущественное поражение лиц молодого возраста (18-35 лет), резистентность к проводимой терапии (Ю.К. Скрипкин, В.Н. Мордовцев, 1999г.; Fitzpatrik T.B., 1997аг.).

Этиология и патогенез псориаза не выяснены. Предполагается генетическая детерминанта аутоиммунных нарушений, реализуемая посредством провоцирующих факторов, которыми могут являться перенесенные инфекционные заболевания, эндокринопатии, переохлаждение, инсоляция, алкоголизм и др. Дискутируется роль повышения провоспалительных цитокинов в патогенезе псориаза. В последние годы большое внимание уделяется изменениям антиоксидантной системы и их влиянию на течение заболевания.

Известно более тысячи методов лечения больных псориазом. Широко применяется в практике системная терапия гипосенсибилизирующими, дезинтоксикационными, цитостатическими и иммуносупрессивными препаратами. К физиотерапевтическим методам, используемым при лечении псориаза, относят ПУВА-терапию и ре-ПУВА-терапию, фототерапию, лечение эксимерным лазером. В качестве местной (топической) терапии используют различные гормональные, кератолитические, гидратирующие, рассасывающие и другие средства. Все перечисленные методы лечения обеспечивают временный эффект и нередко обладают различными побочными эффектами (угнетение функции костного мозга, развитие эндокринопатий, потенцирование онкологических процессов, фототоксических и фотоаллергических реакций, нарушений функции печени и почек).(Пинсон И.Я., 2003)

В последние годы в медицине все большее внимание уделяется относительно новому виду лечения - фотодинамической терапии. В литературе имеются отдельные сообщения об эффективности лечения больных псориазом методом фотодинамической терапии (ФДТ), однако они не дают четкого ответа о целесообразности применения данного метода в клинической практике (Герцен А.В. и соавт., 2005).

Все вышесказанное обуславливает актуальность проведения исследований, направленных на разработку метода фотодинамической терапии больных псориазом, оценку его эффективности и безопасности, а также изучение механизмов терапевтического действия.

Цель работы

Разработка метода фотодинамической терапии больных псориазом с наружным использованием фотосенсибилизатора Фотосенс с учетом исследований динамики морфологических и функциональных параметров кожи, содержания провоспалительных цитокинов, показателей системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в периферической крови.

Задачи исследования:

1. Изучить уровни белков сыворотки крови, провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-8), малонового диальдегида, показателя общего антиоксидантного статуса, гистологические и ультраструктурные особенности, экспрессию белка пролиферации Ki 67 и функциональные показатели кожи у больных псориазом с легким и среднетяжелым течением заболевания.
2. Оценить клиническую эффективность фотодинамической терапии с аппликационным нанесением препарата Фотосенс в виде мази у больных псориазом с легким и среднетяжелым течением заболевания.
3. Определить динамику уровней белков сыворотки крови, провоспалительных цитокинов, малоного диальдегида, показателя общего антиоксидантного статуса, гистологических и ультраструктурных изменений, маркера пролиферативной активности эпителиоцитов Ki 67 и функциональных показателей кожи под влиянием проводимой терапии.
4. Изучить возможные побочные эффекты при фотодинамической терапии больных псориазом с аппликационным нанесением Фотосенса на кожу с целью разработки методов их предотвращения и коррекции.

Научная новизна

• впервые разработана технология фотодинамической терапии с аппликационным нанесением препарата Фотосенс (тетрасульфофталоцианин алюминия, ФГУП ГН - НИОПИК, Россия) в виде мази у больных псориазом с легким и среднетяжелым течением заболевания; установлена терапевтическая эффективность фотодинамической терапии больных псориазом при аппликационном нанесении фотосенсибилизатора в виде мази на основе 0.2% водного раствора фотосенсибилизатора Фотосенс, концентрация которого в мази составляет 0.2-1%, в сочетании со светодиодным излучением на длине волны 675 нм, среднее значение количества процедур, необходимых для достижения клинической ремиссии. Для пациентов с легким течением заболевания - 5-20 на курс лечения в среднем, а для больных со среднетяжелым течением -10-30.
• впервые установлен коррегирующий эффект ФДТ с препаратом Фотосенс в отношении функциональных показателей кожи (микроциркуляция, эритема, трансэпидермальноя потеря воды), белков сыворотки крови, что свидетельствует о противовоспалительном эффекте.
• установлено нормализующее влияние ФДТ на гистологические и ультраструктурные изменения эпидермиса и дермы в очагах псориаза, уменьшение экспрессии белка Ki-67 и увеличение экспрессии белка филаггрина, что свидетельствует о восстановлении нормальной пролиферативной активности и дифференцировки эпидермальных клеток.

Практическая значимость

В результате проведенных исследований разработан новый эффективный метод фотодинамической терапии больных вульгарным и экссудативным псориазом с наружным применением фотосенсибилизатора Фотосенс. Данный метод может быть использован в качестве метода выбора при лечении больных с легким и среднетяжелым течением заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных псориазом с легким и среднетяжелым течением заболевания отмечается достоверное нарастание бета- и гаммаглобулинов, снижение общего белка и альбумина, увеличение эритемы, трансэпидермальной потери воды, микроциркуляции и экспрессии маркера пролиферации белка Ki67.
2. Фотодинамическая терапия больных псориазом с легкой и среднетяжелой тяжестью заболевания является эффективной при использовании аппликационного нанесения фотосенсибилизатора Фотосенс в виде мази, оптимальная доза Фотосенса составляет 0.002 г/кв.см. для пациентов с легким течением заболевания, а для пациентов со среднетяжелым течение - 0.004 г/кв.см., средняя курсовая доза светодиодного излучения у больных псориазом с легкой степенью тяжести равна 1670 Дж/кв.см., а для больных псориазом со среднетяжелым течение - 1956 Дж/кв.см.
3. Уровни бета и гаммаглобулинов, микроциркуляции, эритемы, ТЭПВ, общего белка, альбумина нормализовывались под влиянием фотодинамической терапии с препаратом Фотосенс. Не отмечено нарастания малонового диальдегида и показателя общего антиоксидантного статуса, как отсутствие системного воздействия проводимой терапии.
4. В очагах псориаза наблюдается уменьшение морфологических нарушений, выявляемых гистологическими и электронно-микроскопическими исследованиями, а также восстановление в эпидермисе пораженной кожи нормальной клеточной пролиферации и дифференцировки, о чем свидетельствует статистически значимое уменьшение после лечения исходно повышенного количества Ki-67+ эпителиоцитов и увеличение синтеза клетками зернистого слоя белка филаггрина под влиянием ФДТ с препаратом Фотосенс.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на Х Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2008 г.), пленарном заседании Московского общества дерматовенерологов (Москва, 2009 г.), на XIV Международном научном симпозиуме "Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии" (Москва, 2009 г.), научно-практической конференции Современная диагностика и лечение урогенитального хламидиоза и болезни Рейтера (Москва, 2009аг.).

Внедрение результатов исследования

Предложенный метод используется в лечении больных в мужском и женском кожных отделениях ГКБ №14 им. В.Г. Короленко - клинической базе кафедры дерматовенерологии и клинической микологии с курсом лабораторной микологии и лабораторной диагностики ГОУ ДПО РМАПО Росздрава. Полученные данные используются в учебном процессе кафедры дерматовенерологии и клинической микологии с курсом лабораторной диагностики и лабораторной микологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава на сертификационном цикле, а также в лекционных курсах и практических занятиях для ординаторов, аспирантов и врачей.

На основе результатов исследования подана заявка на получение патента.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ из них 2 статьи в научных журналах, входящих в перечень ВАК России.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав с описанием данных литературы и собственных результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 100 отечественных и 100 зарубежных источников. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, включает в себя 25 таблиц и рисунков.

Содержание работы

Материалы и методы

Исследования по разработке метода фотодинамической терапии с аппликационным нанесением препарата Фотосенс в виде мази проведены с участием 170 добровольцев. Для получения мази использовался 0.2% водный раствор Фотосенса, представляющий собой смесь солей, и мазевую основу, представляющую собой фосфолипидный комплекс в мицеллярном состоянии. Приготовление мази осуществлялось в аптеке ГКБ №14 им. В.Г. Короленко в стерильный условиях. Для генерации светодиодного излучения использовали устройство светодиодное видеофлуоресцентное для проведение флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии УФФ-675-01-Биоспек.

Сравнительное изучение клинической эффективности фотодинамической терапии с аппликационным нанесением Фотосенса в виде мази в комплексной терапии с медикоментозным лечением и медикоментозной терапии проведено у 170 больных псориазом в возрасте от 18 до 60 лет (Таблица 1). У 160 из них диагностирован распространенный обыкновенный псориаз, у 10 пациентов - экссудативный псориаз. В исследование не включали лиц младше 18 лет, а также больных, имевших противопоказания к ФДТ или получавших сопутствующее лечение цитостатическими и иммуносупрессивными препаратами. Лечение ФДТ с препаратом Фотосенс проведено 90 больным.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных (медианы)

Группу сравнения составили 80 пациентов, получавших медикоментозную терапию с применением антигистаминных (эриус), гипосенсибилизирующих и дезинтоксикационных (глюконат кальция, тиосульфат натрия, гемодез) препаратов, местно использовались кератолитические (мочевина), увлажняющие (БАТРИУМ), рассасывающие и противовоспалительные средства(препараты цинка и ихтиола).

У всех пациентов до и после курса терапии определяли интенсивность основных клинических симптомов псориаза (эритемы, инфильтрации и десквамации кожи), выраженную в баллах от 0 до 4, а также оценивали тяжесть кожного процесса.