На правах рукописи

АГЗАМОВА ЛИЛИЯ ФАТИХОВНА

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

2-(1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИО)УКСУСНЫХ КИСЛОТ

15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Москва - 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования УБашкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитиюФ.

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор

Халиуллин Феркат Адельзянович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Звонкова Елена Николаевна

доктор фармацевтических наук, профессор

Прокофьева Вера Ивановна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования УПермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитиюФ

Защита диссертации состоится Ф______Ф________________2009 г. в _______ на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 при Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений ВИЛАР РАСХН по адресу: 117216, Москва, ул. Грина,7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР по адресу: 117216, Москва, ул. Грина,7.

Автореферат разослан Ф______Ф________________2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 006.070.01,

доктор фармацевтических наук Алла Ивановна Громакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Одним из направлений поиска новых лекарственных средств является синтез биологически активных веществ на основе гетероциклических соединений, являющихся фрагментами применяемых в медицине препаратов.

Среди гетероциклических лекарственных препаратов широко известны производные 1,2,4-триазола, которые применяются как высокоэффективные противогрибковые средства - флуконазол, итраконазол; противовирусные средства - рибавирин; противоопухолевые средства - летрозол и другие. У производных 1,2,4-триазола обнаружены и некоторые другие виды биологической активности: антибактериальная, антигипертоническая, аналептическая, анксиолитическая, антидепрессивная.

Ранее было установлено, что производные тиетансодержащих (бензимидазолилтио)- и (ксантинилтио)уксусных кислот обладают различной фармакологической активностью при низкой токсичности. Относящийся к ряду (триазолилтио)уксусных кислот, лекарственный препарат тиотриазолин, разработанный на Украине, проявляет гепатопротекторное, антиоксидантное и иммуномодулирующее действие. Однако, тиетансодержащие (триазолилнтио)уксусные кислоты в литературе не описаны.

На кафедре фармацевтической химии Башгосмедуниверситета синтезирован оригинальный ряд производных 1,2,4-триазола, содержащих четырехчленный тиетановый цикл - 3,5-дизамещенные 1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолы. Начато систематическое исследование свойств новых соединений. Остаются неизученными реакции тиетанилтриазолов с тиогликолевой кислотой; не разработаны также способы синтеза солей, эфиров, гидразидов и илиденгидразидов 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл. Таким образом, разработка способов синтеза и поиск биологически активных соединений в ряду производных тиетансодержащих 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот составляют актуальную задачу.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по проблеме Изыскание и изучение новых лекарственных средств.

Цель исследования. Разработка методов синтеза, установление физико-химических свойств и поиск биологически активных соединений в ряду новых производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот.

Задачи исследования.

1. Исследование реакций 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления серы, с тиогликолевой кислотой. Разработка методов синтеза тиетансодержащих производных 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)нуксуснных кислот.

2. Разработка методов синтеза солей, эфиров, гидразидов и илиденгидразидов тиетансодержащих 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)-уксусных кислот.

3. Исследование физико-химических свойств, установление строения и спектральных характеристик впервые синтезированных производных 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот.

4. Оценка биологической активности синтезированных соединений с целью отбора высокоэффективных веществ для дальнейшего углубленного изучения.

Научная новизна. Впервые исследованы реакции 1-(тиетанил-3)-, 1-(1-оксотиетанил-3)- и 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-3,5-дибром-1,2,4-триазолов с тиогликолевой кислотой. Разработаны способы синтеза 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы.

Осуществлен синтез солей и эфиров 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы.

Разработаны способы синтеза илиденпроизводных на основе реакций гидразидов 2-[1-(тиетанил-3)- и 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусных кислот с ароматическими альдегидами и кетонами.

С помощью метода ЯМР 1Н - спектроскопии исследована Z, E - изомерия синтезированных гидразидов и илиденгидразидов. Установлено, что гидразиды и илиденгидразиды тиетансодержащих 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот существуют в виде двух изомеров за счет заторможенного вращения вокруг гидразидной C-N связи.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза новых производных 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетанодиоксидный циклы. Синтезированные соединения представляют интерес как биологически активные вещества.

Производные 2-[1-(тиетанил-3)- и 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусных кислот являются потенциальными антидепреснсивными и антиагрегационными веществами. Изо-пропиловый эфир 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты, н-пропиловый и изо-пропиловый эфиры 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты проявляют антидепрессивную активность, сравнимую с флуоксетином. Калиевая соль 2-[1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты проявляет высокую антиагрегационную активность, превосходящую пентоксифиллин. Разработан лабораторный регламент на производство калиевой соли 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты.

Разработанные методы синтеза и результаты исследования биологической активности новых производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот могут использоваться для дальнейшего синтеза биологически активных соединений.

Внедрение в практику. Методики синтеза и данные биологической активности новых производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот используются при проведении научных исследований на кафедрах фармакологии №1, биологической и биоорганической химии, микробиологии Башкирского государственного медицинского университета и на кафедре фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета.

Апробация диссертации. Материалы диссертации обсуждены на 71-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием Вопросы теоретической и практической медицины (Уфа, 2006 г.), Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан Медицинская наука - 2006 (Уфа, 2006 г.), VI Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии (Саратов, 2007 г.), XV Российском национальном конгрессе Человек и лекарство (Москва, 2008г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 8 печатных работах (4 статьях и 4 тезисах докладов научных конференций).

Положения, выносимые на защиту.

1. Разработанные методы синтеза 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)- уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы.

2. Разработанные методы синтеза солей и эфиров 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы.

3. Разработанные методы синтеза гидразидов и илиденгидразидов 2-[1-(тиетанил-3)- и 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио]нуксусных кислот.

4. Структуры впервые синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.

5. Результаты испытаний биологической активности синтезированных соединений.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложения. Содержит 23 таблицы, 9 рисунков. Список литературы включает 191 источник.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Синтез и биологическая активность замещенных 1,2,4-триазолов (литературный обзор)

В обзоре систематизированы литературные сведения о замещенных 1,2,4-триазолах, полученных реакциями по атомам азота и углерода 1,2,4-триазольного кольца, реакциями заместителей по атомам азота и углерода, а также об их биологической активности.

2. Реакции 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы, с тиогликолевой кислотой

В качестве исходных соединений использовали 2-хлорметилтииран (1), 3,5-дибром-1,2,4-триазол (2), а также 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол (3), 3,5-дибром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазол (4), 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазол (5), синтезированные по известным методикам с константами, соответствующими литературным данным.

Ранее были исследованы реакции 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы, с N- и O-содержащими нуклеофилами, а реакции с S-содержащими нуклеофилами остаются неисследованными. Нами изучены реакции нуклеофильного замещения 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный циклы, с тиогликолевой кислотой.

Известно, что при наличии заместителя по N-1 положению 1,2,4-триазолов, содержащих галогены и нитрогруппу у атомов углерода в положениях 3 и 5, нуклеофильное замещение протекает по положению 5 триазольного кольца.

Исследование реакций 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазола 3 с тиогликолевой кислотой показало, что происходит замещение атома брома с образованием 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной киснлоты (6). Для подбора оптимальных условий нами были исследованы различные условия получения кислоты 6. Наилучший выход 51% наблюдается при взаимодействии соединения 3 с двукратным избытком тиогликолевой кислоты в присутствии калия гидроксида в среде этанола при кипячении в течение 1 часа (схема 1).

Схема 1

Реакция 3,5-дибром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазола 4 с тиогликолевой кислотой в условиях, аналогичных получению кислоты 6, приводит к 2-[3-бром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоте, которую трудно выделить из-за ее хорошей растворимости в воде. Поэтому выделили ее калиевую соль (7) с выходом 69% (схема 1). При использовании в реакции гидроксида натрия выделена натриевая соль 2-[3-бром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]нуксуснной кислоты (8) с выходом 60% (схема 1).

Увеличение степени окисления атома серы может привести к повышению электрофильных свойств тиетанового цикла и, соответственно, уменьшению устойчивости тиетанового цикла к действию нуклеофильных реагентов. В литературе описаны случаи элиминирования тиетандиоксидного цикла под действием нуклеофильных реагентов (схема 2).

Схема 2

При взаимодействии 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола 5 с тиогликолевой кислотой установлено, что тиетандиоксидный цикл сохраняется и образуется 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксуснная кислота* (9) с выходом 67% (схема 1).

Спектр ЯМР 1Н соединения 6 содержит характерные сигналы протонов тиетанового цикла в виде трех мультиплетов в областях 3,3-3,5 м.д., 3,8-3,9 м.д. и 5,6-5,8 м.д., соответствующие двум S(CH)2-группам и одной NCH-группе. В спектре ЯМР 1Н соединения 7 содержатся мультиплеты протонов двух S(CH)2-групп тиетаноксидного цикла в областях 3,6-3,8 м.д. и 3,8-3,9 м.д. и мультиплет протона NCH-группы в интервале 5,7-5,8 м.д. В спектре ЯМР 1Н соединения 9 наблюдаются сигналы протонов двух S(CH)2-групп тиетандиоксидного цикла в областях 4,6-4,7 м.д. и 4,8-4,9 м.д. в виде двух мультиплетов с интенсивностью

в два протона, мультиплет протона NCH-группы регистрируется в интервале 5,3-5,5 м.д. Наличие в спектрах соединений 6, 7, 9 синглета около 4,0 м.д. с интенсивностью в два протона, принадлежащего CH2CO-группе, подтверждает наличие остатка тиогликолевой кислоты.

В ИК-спектрах кислот 6, 9 наблюдаются полосы поглощения С=О-связи при 1710 и 1728 см-1 соответственно, что подтверждает наличие карбоксильной группы. В ИК-спектрах солей 7, 8 наблюдаются сильные полосы поглощения около 1389 и 1580 см-1, обусловленные наличием карбоксилат иона. Сохранение тиетаноксидного и тиетандиоксидного циклов подтверждается полосами валентных колебаний S=O-связи при 1042 (7) и 1044 см-1 (8), SO2-группы при 1139 и 1313 см-1 (9).

________________________________________________________________________________

Примечание: * - данное соединение получено совместно с Макаровой Н.Н.

3. Синтез солей 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот

Синтез солей 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот представляет интерес с точки зрения поиска новых биологически активных веществ.

Установлено, что 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусные кислоты 6, 9 при взаимодействии с основаниями образуют устойчивые соли.