На правах рукописи.

НЕВОЗИНСКАЯ ЗОФИЯ

ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ ПЛОСКОГО ЛИШАЯ.

14.00.25.- фармакология, клиническая фармакология

14.00.11.- кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва Ц 2007.

Работа выполнена в Центре теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Доктор медицинских наук Корсунская Ирина Марковна

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Потекаев Николай Николаевич

Доктор медицинских наук Ионов Илья Давидович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится "14" ноября 2007г. в 11.00 часов на заседании Диссертационного совета Д002.252.01 при Центре теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН по адресу: 119991 ГСП-1, Москва, ул. Ленинский проспект, д. 38, к.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН.

Автореферат разослан " " 2007 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета,

доктор биологических наук Радкевич Л.А.

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы диссертационной работы.

Плоский лишай (ПЛ) (плоский лихен, лишай Вильсона) - это распространенное кожное заболевание, с которым врач - дерматовенеролог в своей практике сталкивается достаточно часто. Оно поражает кожные покровы, слизистые оболочки и ногтевые пластины. В настоящее время заболеваемость этим дерматозом возрастает, учащаются случаи тяжелых форм, особенно в молодом возрасте, все чаще развиваются резистентные к терапии формы. Частое сочетание ПЛ с соматическими заболеваниями и развитие лихеноидных поражений внутренних органов (пищевода, кишечника, мочевого пузыря) наводят на мысль о системности патологического процесса (Машкиллейсон А.Л., 1980; Grinspan, 1996; Ponte E, 2001; Sulka A et al, 2005).

Многие авторы склоняются к тому, что ПЛ является иммунным заболеванием (Слесаренко Н.А., 1995; Ариф М, 1996; Jautova J., 2000; Sugerman, 2005; Wenzel J, Scheler M, 2006). Накопленные данные свидетельствуют о ведущей роли цитокинов в патогенезе заболевания (Erdem MT, 2003; Gu GM, Martin MD, 2004; Sklavounou- Andrikopoulou A., 2004; Zhou G, Fan MW, Liu JY, 2005). За последние десятилетия существенно расширился арсенал лекарственных препаратов, используемых врачом - дерматологом. Взгляд на многие кожные заболевания становится более комплексным и предполагает применение, помимо классической терапии, препаратов, обладающих новыми свойствами (системные препараты, иммуномодуляторы). В последние годы в специальной литературе появились данные о применении новых препаратов в лечении ПЛ (Hodgson TA, 2003; Lim SJ, Love EW, 2004; Bayramgurler D, 2002).

Цель исследования:

Изучить особенности течения плоского лишая с преимущественным поражением кожи и усовершенствовать на этой основе тактику терапии данной группы пациентов.

Задачи исследования:

1.Проанализировать особенности заболеваемости плоским лишаем в разных промышленных зонах РФ.

2.Изучить влияние соматической отягощенности на клинические проявления и течение плоского лишая.

3.Оценить состояние цитокинового статуса у больных с изолированным поражением кожи при плоском лишае.

4. Разработать тактику ведения больных плоским лишаем с учетом клинико-иммунологических показателей.

Научная новизна:

1. Впервые был проведен анализ заболеваемости плоским лишаем в двух областях РФ, похожих по географическому и различных по экологическому фактору.
2. Впервые была предпринята попытка определения уровня провоспалительных цитокинов у пациентов с высыпаниями в основном на кожных покровах.
3. Впервые был применен препарат Глутоксим в комплексной терапии больных ПЛ и изучалось его влияние на цитокиновый статус данной группы больных

Практическая значимость работы:

1. С целью оптимизации лечения больных плоским лишаем была разработана схема терапии с использованием иммуномодулирующего препарата Глутоксим, что в значительной степени ускорило выздоровление пациентов и сократило сроки лечения.
2. Проведенная работа по изучению эффективности наружных препаратов Элидел и Дайвонекс с целью оптимизации лечения ПЛ показала малую эффективность данных препаратов при лечении дерматоза.
3. Данная работа подтвердила, что наиболее эффективными препаратами в наружной терапии плоского лишая остаются топические стероиды.

Положения, выдвигаемые на защиту.

1. Комплексная терапия ПЛ с использованием препарата Глутоксим эффективна при проявлениях заболевания на слизистых оболочках и кожных покровах.
2. Сопоставление полученных данных по эпидемиологии плоского лишая в разных регионах РФ позволяет выявить факт, что большинство как мужчин, так и женщин, страдающих этим заболеванием, находится в социально - активных возрастных группах.

Апробация результатов работы.

Результаты работы были доложены на научно - практической конференции Человек и лекарство 2007 год, Москва; и на II Конгрессе Детских Иммунологов 2007 год, Москва, на VII Всероссийской научно - практической конференции Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика 2007 год, Москва и на XXI Всемирной конференции дерматологов в Аргентине 2007 год.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, главы 1 - современные взгляды на этиологию и патогенез ПЛ, главы 2 - современный подход к терапии ПЛ, главы 3 - материалы и методы исследования, главы 4 - результаты исследований и их обсуждение, заключения, выводов и списка используемой литературы, включающего 140 работ иностранных авторов и 41 работу российских авторов. Диссертация иллюстрирована 8-ю фотографиями, 9-ю рисунками, 2-мя схемами и 8-ю таблицами.

2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ПО ГЛАВАМ.

Глава 1. Современные взгляды на этиологию и патогенез ПЛ.

Плоский лишай (ПЛ) является часто встречающимся заболеванием в дерматологии. В общей структуре кожных заболеваний он составляет 0,78 - 2,4% заболеваний кожи (Ломоносов К.М., 2003) и до 35% среди заболеваний слизистых оболочек (С.И. Довжанский, Н.А. Слесаренко, 1998). Этиология данного дерматоза все еще остается неизвестной. В развитии дерматоза большая роль отводится предположительно инфекционным факторам, в частности вирусам. Эта теория получила подтверждение в работах Ostwald C., 2003; Carrozzo M., 2005; Lodi G.,2006; De Vries X, 2006. В отечественной дерматологии всегда большое внимание уделялось роли нервной системы и стресса в патогенезе развития кожных заболеваний, в том числе и ПЛ (И.Н. Иванова, Р.А. Мансуров, 2003). В последнее время все чаще появляются сообщения о развитии плоского лишая в ответ на действие на организм некоторых химических веществ, в том числе лекарств (Kantor D, 2004; Jenis А, Fetil Е, 2006). В медицинской литературе накоплены сведения о генетической предрасположенности к ПЛ. (Молочков В.А., 2002; Bermejo-Fenoll А, 2006). ПЛ часто сочетается с многими соматическими заболеваниями: гепатит С (Баган, Рамон С, Гонзалес Л. 1998 г. и Аль Робаи А., Аль Золибани А. 2006 г, Sulka A., 2005 г.), хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (Машкилейсон А.Л. и соавт., 1980), цирроз печени (С.И. Довжанский, Н. А. Слесаренко 1998), сахарный диабет. В настоящее время доказана роль иммунных нарушений в патогенезе ПЛ (Sugerman, 2005). В свете этой теории особенно большое значение придается исследованию уровня провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-8 и фактора некроза опухоли - альфа). Некоторые исследователи относят плоский лишай к предраковым заболеваниям слизистой ротовой полости. (Rostein D, 1996; Czerninski R, Kaplan I, 2006; Bronstein М, Kallas L, 2006) Гипертрофическая и эрозивно-язвенная формы могут трансформироваться в плоскоклеточный рак (Молочков В.А., 2002). Большинство авторов исследовали больных ПЛ с высыпаниями преимущественно на слизистых оболочках. В данной работе была предпринята попытка оценить уровни провоспалительных цитокинов у больных с высыпаниями преимущественно на кожных покровах.

Глава 2. Современный подход к терапии ПЛ.

В этой главе описываются схемы терапии различных форм плоского лишая в зависимости от локализации высыпаний. Особое внимание уделяется системной терапии иммунными препаратами: человеческим лейкоцитарным интерфероном, (Шахнес И. Е., Баpчене В. П., Туманян А. Г 1999 г.), циклофероном (Т.В. Святенко, В.П. Федотов), ликопидом (Ханухова Л.М., О.Ф. Рабинович, Н.М. Голубева), тимодепрессином (М.В. Симкачева, 2006). В данной статье описаны также попытки применения в качестве местной терапии иммунных препаратов (Liu ZW, 2002; Л.В. Петрова, 2002). В последнее время предпринимаются попытки в качестве местной терапии использовать новые препараты, а не топические стероиды: пимекролимус (Lim SJ, 2004; Swift JC, 2005), такролимус (Byrd JA, 2004; Kaliakatsou F, 2002), топическую форму витамина D3 (Bayramgurler D, 2002; Theng CT, 2004). Следует обратить внимание на то, что большинство работ были посвящены терапии высыпаний ПЛ на слизистых оболочках ротовой полости и/или гениталий.

Глава 3. Материалы и методы исследования.

Данная глава описывает материалы и методы, использованные в исследовании.

В соответствии с задачами работы, исходное обследование пациентов включало: дерматологический осмотр больных, определение биохимических параметров крови и показателей цитокинового статуса сыворотки крови, общий анализ крови и мочи. Дерматологический осмотр включал в себя оценку характера и площади высыпаний, а при повторных осмотрах динамику разрешения процесса: изменение цвета папул и их количества, ослабление интенсивности зуда.

Исследования пациентов, больных плоским лишаем с высыпаниями главным образом на коже, проводились амбулаторно на базе кожно-венерологического диспансера № 16 и в стационаре кожно-венерологического диспансера №15 на протяжении 2005 - 2007 годов. Под нашим наблюдением находилось 120 больных в возрасте от 17 до 82 лет. Среди больных было 57 женщин и 63 мужчин. 39 пациенток из 57 находились в постменопаузальном периоде. Распределение по возрасту среди мужчин и женщин в исследуемой группе было следующим (рисунок 1).

Рисунок 1. Распределение по возрасту среди женщин и мужчин.

Как видно на схеме, пик заболеваемости у женщин приходился на возрастной промежуток 50-59 лет, а у мужчин на 30-39 лет, т.е. большинство пациентов были в социально - активных возрастных группах. У всех обследуемых пациентов (120 больных) были обнаружены высыпания плоского лишая на кожных покровах в виде мелких, полигональных блестящих папул розово - сиреневого или красно - фиолетового цвета. Больных беспокоил сильный зуд. Длительность заболевания колебалась от 1 месяца до 27 лет. У 19 больных высыпания на коже сочетались с высыпаниями на слизистой ротовой полости, а у 2 больных с высыпаниями на слизистой гениталий. Высыпания на слизистых сопровождались чувством жжения. Поражение ногтевых пластин было отмечено у 17 больных. У 12 больных отмечалась веррукозная форма ПЛ на коже голеней. На рисунке 2 отображено распределение больных в зависимости от возраста и форм заболевания.

Рисунок 2. Распределение больных ПЛ по возрасту и формам заболевания.

Как видно на рисунке, большинство больных с типичной и веррукозной формами, а также все больные с атрофической и кольцевидной формой ПЛ были в возрасте 60 лет и старше.

Среди обследованных больных ограниченная форма ПЛ (до 30 % кожного покрова, поражение только дистальных отделов конечностей и / или наличие единичных высыпаний на коже туловища) отмечалась у 80 пациентов. У 40 пациентов диагностирована распространенная форма ПЛ (рисунок 3).

Рисунок 3. Распределение больных в зависимости от распространенности процесса.

В данной главе описываются также препараты, применяемые при лечении ПЛ: антигистаминные препараты, трентал, кальция глюконат и/или тиосульфат натрия, глутоксим, феназепам и средства, используемые для местной терапии: целестодерм, элидел и дайвонекс.

Глава 4. Результаты исследований и их обсуждение.

Нами был проведен сравнительный анализ заболеваемости ПЛ за период 2001-2005 гг. в двух областях центральной полосы России, которые близки по географическому и климатическому фактору, но сильно различаются по уровню загрязнения атмосферы и стрессогенному фактору. Для этого мы сравнивали Южный Административный округ г. Москвы и Владимирскую область. Полученные результаты позволяют сделать вывод, что заболеваемость в течение последних лет возрастает, причем это совпадает с периодом фиксации высокого уровня заболеваемости ОРЗ и ОРВИ в регионах.

Многие авторы описывают сочетание ПЛ с соматическими заболеваниями (Sulka A., 2005 г; Машкиллейсон А.Л., 1980). В данной работе изучалось влияние соматической отягощенности на клинические проявления и течение плоского лишая. В нашем исследовании большинство пациентов страдали сердечно - сосудистой патологией.